Нейроэндокринные опухоли

Термины и определения

Нейроэндокринные опухоли

высокодифференцированные неоплазии, развивающиеся из нейроэндокринных клеток.

Нейроэндокринный рак

низкодифференцированные неоплазии, развивающиеся из нейроэндокринных клеток.

Аналоги соматостатина (H01CB соматостатин и аналоги)

химические соединения, являющиеся аналогами естественного гормона — соматостатина.

Биотерапия

метод лечения с применением интерферонов и аналогов соматостатина.

Системная химиотерапия (ХТ)

метод лечения с применением цитостатических препаратов.

Таргетная терапия

метод лечения с применением препаратов молекулярно-направленного механизма действия.

Иммунотерапия

метод лечения с применением ингибиторов контрольных точек иммунитета.

1.Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1. Определение заболевания или состояния

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) — гетерогенная группа новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток эмбриональной кишки, обладающих биологически активными свойствами. Нейроэндокринные клетки имеют определённые секреторные характеристики, обусловливающие развитие синдромов гиперпродукции регуляторных пептидов, что, в свою очередь, может приводить к развитию соответствующих клинических синдромов. НЭО встречаются во всех органах, имеющих нейроэндокринные клетки.

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния

У некоторых пациентов с НЭО заболевание связано с наличием синдромов множественных нейроэндокринных неоплазий (МЭН-1, МЭН-2а и МЭН-2b) — это наследственные синдромы. У оставшихся пациентов возникновение нейроэндокринных опухолей имеет спорадический характер. Имеется значительный рост заболеваемости НЭО во всём мире, возможно, связанный с улучшением диагностики.

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния

По данным реестра SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results), в США заболеваемость НЭО на 1 января 2004 г. составила 5,25 случая на 100 тыс. населения. Отмечается значительное увеличение заболеваемости НЭО всех локализаций за последние 30 лет. Таким образом, с учётом численности населения США в нашей стране ежегодно должно регистрироваться 7350 пациентов с НЭО (население России в 2012 г. составляло 140 млн человек). По последним данным заболеваемость нейроэндокринными новообразованиями в России выросла с 0,03 случая на 100 тыс. населения в 2001 г. до 5,19 на 100 тыс. населения в 2019 г. Заболеваемость в США выросла с 5,25 на 100 тыс. населения в 2004 г. до 8,4 на 100 тыс. населения в 2016 г.

Наиболее частая локализация (66 %) НЭО — желудочно-кишечный тракт (ЖКТ); преобладающее место расположения — слепая кишка (17,1 %), прямая кишка (16,3 %). Около 30 % НЭО встречаются в бронхопульмональной системе. НЭО часто диагностируют на распространённой стадии: по данным SEER, 50 % пациентов на момент установления диагноза уже имеют локорегиональные или отдалённые метастазы.

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Кодирование по МКБ-10 происходит в соответствии с органной принадлежностью опухоли. В первоисточнике для каждой локализации перечислены все подкоды и повторена таблица классификации ВОЗ (приведена ниже один раз). Перечень охватываемых групп кодов:

• С10 Злокачественные новообразования ротоглотки (С10.0–С10.4, С10.8, С10.9)
• С11 Злокачественные новообразования носоглотки (С11.0–С11.3, С11.8, С11.9)
• С14 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных локализаций губы, полости рта и глотки (С14.0–С14.2, С14.8)
• С15 Злокачественные новообразования пищевода (С15.0–С15.5, С15.8, С15.9)
• С16 Злокачественное новообразование желудка (С16.0–С16.6, С16.8, С16.9)
• С17 Злокачественное новообразование тонкого кишечника (С17.0–С17.3, С17.8, С17.9)
• С18 Злокачественное новообразование ободочной кишки (С18.0–С18.9)
• С19 Ректосигмоидное соединение; С20 прямая кишка; С21 анус и анальный канал (С21.0–С21.2, С21.8)
• С22 Печень и внутрипечёночные жёлчные протоки; С23 жёлчный пузырь; С24 другие и неуточнённые части жёлчных путей (С24.0, С24.1, С24.8, С24.9)
• С25 Поджелудочная железа (С25.0–С25.4, С25.7–С25.9)
• С26 Другие и неточно обозначенные органы пищеварения (С26.0, С26.8, С26.9)
• С33 Трахея; С34 бронхи и лёгкое (С34.0–С34.3, С34.8, С34.9)
• С37 Тимус; С38 сердце, средостение и плевра; С39 другие и неточно обозначенные локализации органов дыхания и внутригрудных органов
• С44 Другие новообразования кожи (С44.0–С44.9)
• С48.8 Поражение брюшины и забрюшинного пространства, выходящее за пределы одной локализации
• С50 Молочная железа (С50.0–С50.6, С50.8, С50.9)
• С51 Вульва (С51.0–С51.2, С51.8, С51.9); С52 влагалище; С53 шейка матки (С53.0, С53.1, С53.8, С53.9)
• С54 Тело матки (С54.0–С54.3, С54.8, С54.9); С55 матка неуточнённой локализации; С56 яичник
• С57 Другие и неуточнённые женские половые органы (С57.0–С57.4, С57.7–С57.9)
• С61 Предстательная железа
• С64 Почка, кроме почечной лоханки; С65 почечные лоханки; С66 мочеточник
• С67 Мочевой пузырь (С67.0–С67.9); С68 другие и неуточнённые мочевые органы (С68.0, С68.1, С68.8, С68.9)
• С73 Щитовидная железа; С74 надпочечник (С74.1 мозговой слой, С74.9 неуточнённая часть)
• С75 Другие эндокринные железы и родственные структуры (С75.0–С75.5, С75.8, С75.9)
• С78 Вторичные злокачественные новообразования органов дыхания и пищеварения (С78.0–С78.8)
• С80.0, С80.9 Злокачественное новообразование без уточнения / неуточнённой локализации
• С97 Злокачественные новообразования самостоятельных (первичных) множественных локализаций

1.5. Классификация заболевания или состояния

Классификация НЭО по эмбриогенезу (Williams и Sandler, 1963)

1. НЭО передней кишки (FOREGUT): бронхи, желудок, поджелудочная железа (ПЖ), двенадцатиперстная кишка.
2. НЭО средней кишки (MIDGUT): тонкая кишка, слепая кишка, червеобразный отросток, подвздошная кишка.
3. НЭО задней кишки (HINDGUT): ободочная кишка, прямая кишка.

Используемые в настоящее время гистологические классификации НЭО лёгких, ПЖ и ЖКТ имеют различия в подходах к определению степени злокачественности.

Классификация НЭО по функциональной активности

1. функционирующие;
2. нефункционирующие.

Классификация НЭО по локализации первичной опухоли (НЭО ПЖ при продуцировании специфических гормонов)

1. гастринома — гастрин, синдром Золлингера–Эллисона;
2. инсулинома — инсулин, гипогликемия;
3. ВИПома — вазоинтестинальный пептид, диарея, гипокалиемия, ахлоргидрия;
4. соматостатинома — соматостатин, диабет, стеаторея, желчнокаменная болезнь;
5. глюкагонома — некротическая сыпь, диабет, кахексия;
6. кальцитонинома — кальцитонин;
7. АКТГома — АКТГ-продукция, синдром Кушинга.

Имеются и другие очень редкие гормонпродуцирующие опухоли.

Множественная эндокринная неоплазия 1-го типа (МЭН-1, синдром Вермера)

1. гиперпаратиреоз;
2. гастринома;
3. глюкагонома, инсулинома;
4. ВИПома, полипептидома ПЖ, соматостатинома, нефункционирующие опухоли;
5. опухоли гипофиза;
6. пролактинома;
7. синдром Кушинга;
8. акромегалия;
9. аденома, продуцирующая тиреотропный гормон;
10. нефункционирующая аденома;
11. опухоль надпочечника;
12. карциноид бронхов и тимуса.

Синдром Вермера — семейно-детерминированное заболевание (с частотой наследственной передачи 50 %), при котором имеется генетический дефект, расположенный в области длинного плеча хромосомы 11 (11q13). Мутация в области гена на 11q13 приводит к нерегулируемой пролиферации нейроэндокринных клеток с поражением обязательной триады органов: это синхронное или асинхронное развитие гиперплазий и/или опухолей нескольких или всех 4 паращитовидных желёз, эндокринных опухолей ПЖ и передней доли гипофиза. Реже одновременно возникают НЭО двенадцатиперстной кишки, желудка, ещё реже — тимуса, лёгкого, щитовидной железы, надпочечников. Клинические проявления синдрома МЭН-1 очень вариабельны, но к 40 годам практически у всех пациентов обязательно развиваются симптомы гиперпаратиреоза, и клиническая манифестация заболевания приходится обычно на III–IV декаду.

Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа (МЭН-2, синдром Сиппла)

1. медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ);
2. феохромоцитома (ФХЦ);
3. гиперпаратиреоз;
4. марфаноподобный синдром;
5. слизистые невриномы;
6. нейропатии;
7. амилоидоз lichen planus.

Синдром Сиппла — аутосомно-доминантно-наследуемое сочетание МРЩЖ, ФХЦ и опухолей паращитовидных желёз. В 1974 г. Сайзмор и соавт. показали, что МЭН-2 объединяет 2 группы пациентов с ФХЦ и МРЩЖ: МЭН-2а — с аденомой паращитовидных желёз, МЭН-2b — без поражения паращитовидных желёз, но с наличием нейрином слизистых оболочек и мезодермальными аномалиями. Генетической основой МЭН-2 является точечная мутация в RET-протоонкогене. У 95 % пациентов обнаруживают точечную мутацию протоонкогена c-ret (10q11), кодирующего рецептор нейротропного фактора, регулирующего пролиферацию и дифференцировку клеток, производных нервного гребня.

Классификация НЭО по TNM

Для НЭО ЖКТ и ПЖ существуют 2 системы стадирования TNM, разработанные ENETS и AJCC/UICC. Опухоли должны быть стадированы в соответствии с классификацией TNM органа, в котором возникли. НЭО лёгких стадируются по TNM как немелкоклеточный рак лёгкого. Для НЭО средостения используется классификация, рекомендованная для опухолей средостения. Утверждены отдельные классификации TNM для НЭО следующих локализаций (NCCN Guidelines in Oncology, 2010):

1. желудок;
2. двенадцатиперстная кишка, фатеров сосочек, тощая и подвздошная кишка;
3. ПЖ;
4. червеобразный отросток;
5. ободочная и прямая кишка.

1.6. Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина НЭО разнообразна и зависит от локализации и функциональной активности опухоли. Клинические проявления связаны в основном с локализацией опухоли, а также при функционирующих опухолях с синдромами, вызванными продукцией биологически активных веществ. В связи с разнообразием возникающих синдромов болезнь может длительно маскироваться под другие заболевания, что очень затрудняет постановку правильного диагноза. Нефункционирующие опухоли могут протекать длительно бессимптомно и часто бывают случайной находкой при обследовании по другим причинам. Клинические симптомы при нефункционирующих НЭО неспецифичны. Они могут быть обусловлены локальным распространением опухоли или метастатическим процессом.

К классическим симптомам относятся диарея, приливы, гиперемия кожных покровов, в редких случаях бронхоспазм. Гораздо реже могут быть кишечные колики, телеангиэктазии, отёки, цианоз, поражения суставов, миалгии, миопатии. В той или иной степени могут возникать также потливость, отёк кожи, крапивница, зуд, сухость кожи и слизистых оболочек, слезотечение, головная боль, мигрени, парестезии, плаксивость, депрессии, бессонница, повышенная возбудимость, «страх смерти».

Диарея является наиболее частым симптомом и при отсутствии лечения становится постоянной, сопровождается приступами болей в животе, иногда тошнотой или рвотой. Тяжесть диареи варьирует от нескольких до 30 раз и более в сутки. Хроническая потеря жидкости проявляется симптомами дегидратации и ухудшением общего состояния, что имеет значимое влияние на качество жизни пациентов, а иногда приводит к полному истощению и инвалидизации пациентов.

Приливы также являются одним из основных симптомов функционирующих НЭО. Типичный прилив — эритематозный тип, при классическом карциноидном синдроме имеет внезапное начало и проявляется розовым либо красным окрашиванием кожи лица, шеи и верхней части туловища, со временем у части пациентов на лице формируется и сохраняется постоянный цианотический оттенок, а во время приступа нос приобретает пурпурно-красный цвет. Частота возникновения приливов варьирует от нескольких раз в сутки до 1–3 и более приступов в час.

2.Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза

1. данные анамнеза;
2. данные лабораторных и инструментальных исследований;
3. результаты патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала.

2.1. Жалобы и анамнез

2.2. Физикальное обследование

2.3. Лабораторные диагностические исследования

Когда следует заподозрить ФХЦ

• симптомы ФХЦ/ПГ пароксизмального типа (артериальная гипертония (АГ), тахикардия, головная боль, профузная потливость);
• инциденталома надпочечника при нативной плотности по данным КТ более 10 ед. H (независимо от наличия АГ);
• симптомы ФХЦ/ПГ, спровоцированные медикаментозно (антагонисты допамина, опиоиды, ингибиторы моноаминоксидазы, ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина, кортикостероиды и т. д.) или повышением давления в брюшной полости (пальпация, мочеиспускание, дефекация);
• отягощённый семейный анамнез по ФХЦ/ПГ;
• наличие ФХЦ/ПГ в анамнезе у пациента;
• наличие любых компонентов наследственных синдромов, ассоциированных с ФХЦ/ПГ.

Комментарии: основой неинвазивной лабораторной диагностики НЭО являются биохимические маркеры, представляющие собой биологически активные вещества, такие как гормоны, вазоактивные пептиды, амины.

Универсальные маркеры

1. ХгА в сыворотке крови — при всех типах НЭО (определение хромогранина А в крови);
2. панкреатический полипептид (ПП) в плазме крови — при НЭО ПЖ;
3. нейронспецифическая енолаза (НСЕ) в сыворотке крови — при НЭО лёгких и тимуса;
4. гастрин сыворотки крови — при высокодифференцированных НЭО желудка.

Специфические маркеры

1. серотонин в сыворотке крови и 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-ГИУК) в суточной моче — для диагностики карциноидного синдрома;
2. гастрин в сыворотке крови — для диагностики синдрома Золлингера–Эллисона (гастринома);
3. инсулин, С-пептид в сыворотке крови, глюкоза — для диагностики инсулиномы; исследование информативно только в случае регистрации гипогликемии (спонтанной или в ходе пробы с 72-часовым голоданием);
4. глюкагон в плазме крови (с апротинином) — для диагностики глюкагономы;
5. вазоинтестинальный пептид (ВИП) в плазме крови (с апротинином) — для диагностики ВИПомы (синдрома Вернера–Моррисона);
6. соматостатин в плазме крови (с апротинином) — для диагностики соматостатиномы;
7. гистамин в плазме крови — для диагностики карциноидного синдрома при НЭО лёгких и желудка;
8. паратиреоидный гормон (ПТГ) в сыворотке крови — для диагностики гиперпаратиреоза при МЭН-1;
9. адренокортикотропный гормон (АКТГ) в плазме крови, кортизол в суточной моче и сыворотке крови, в условиях с 1 мг дексаметазона — в слюне в 23 часа — для диагностики паранеопластического АКТГ-эктопического синдрома;
10. N-концевой мозговой натрийуретический пропептид (NT-proBNP) в сыворотке крови — для выявления карциноидного кардиофиброза (карциноидной болезни сердца).

В ряде случаев маркеры НЭО могут быть ранним признаком рецидива или прогрессирования, выявляя патологические изменения за несколько месяцев до появления рентгенологических и клинических признаков. В целом сроки наблюдения зависят от локализации, типа и статуса опухоли. Сокращение интервала между обследованиями рекомендовано при высокой степени злокачественности опухоли, большом размере опухоли, распространённости процесса (поражение печени более 30 %, метастазы в лёгких и костях), агрессивном течении с прогрессированием в ближайшие несколько месяцев, тяжёлых неконтролируемых эндокринных симптомах, потере массы тела, а также при уровнях ХгА, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.

2.4. Инструментальные диагностические исследования

Перечень исследований определяется локализацией опухоли. Исследования выполняются для оценки первичного очага и уточнения распространённости процесса. План лечения не следует составлять до получения данных о распространённости опухолевого процесса. Необходимо отметить, что основной особенностью НЭО является гиперэкспрессия рецепторов соматостатина на поверхности клеток, что позволяет использовать для их визуализации методы радионуклидной диагностики, основанные на применении рецептор-специфических радиофармацевтических препаратов (РФЛП). Также возможна специфическая и метаболическая визуализация этих новообразований.

2.4.1. Радионуклидная диагностика нейроэндокринных опухолей

2.5. Иные диагностические исследования

Комментарии: стандартом диагностики является выполнение патологоанатомического исследования биопсийного (операционного) материала, включающего анализ срезов ткани опухоли, окрашенных гематоксилином и эозином, иммуногистохимические методы (ИГХ-анализ срезов ткани опухоли, окрашенных специфическими антителами) и анализ цитологического материала. Морфологический диагноз НЭО определяют на основе системы гистологических критериев, включённых в классификацию опухолей ВОЗ, с учётом конкретной локализации поражения.

Патологоанатомические исследования проводятся по стандартным морфологическим параметрам, таким как дифференцировка, структура опухоли, характер роста, клеточные и ядерные характеристики, наличие сосудистой и периневральной инвазии, некрозов и выраженность митотической активности клеток опухоли, и обязательно включают иммуногистохимическое исследование. Для хирургических образцов обязательно указание размера первичного очага и его распространённости на прилежащие ткани, наличия поражённых лимфатических узлов.

Диагностические признаки нейроэндокринной дифференцировки в опухоли включают органоидную модель роста, мелкогранулярный хроматин (зернистая структура по типу «соль и перец» — «salt and pepper») и экспрессию нескольких ключевых нейроэндокринных маркеров, выявляемую при ИГХ-исследовании. Верификация эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировки новообразования проводится путём окраски срезов опухоли с помощью антител к панцитокератину AE1/3, цитокератину 18, цитокератину 20 (для рака из клеток Меркеля), синаптофизину и хромогранину А (ХгА). В случае отсутствия экспрессии одного из маркеров нейроэндокринной дифференцировки для дополнительной окраски используют антитела к CD56. В сложных диагностических случаях при исследовании метастазов без выявленного первичного очага используются транскрипционные факторы кишечной, лёгочной и панкреатической дифференцировки (CDX-2, TTF-1, PDX-1).

3.Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

3.1. Хирургическое лечение (локализованные, резектабельные местно-распространённые и резектабельные метастатические НЭО)

Комментарии: хирургические вмешательства при НЭО выполняются с соблюдением основных онкологических принципов (радикализм, абластика, лимфодиссекция). Варианты хирургических вмешательств: эндоскопическая резекция слизистой при небольших полиповидных НЭО желудка, двенадцатиперстной кишки, ободочной и прямой кишки; удаление первичной опухоли + регионарная лимфодиссекция (типовые операции); комбинированные и сочетанные операции (неклассифицируемые) при резектабельных местно-распространённых НЭО.

Особенности хирургического лечения высокодифференцированных НЭО ЖКТ отдельных локализаций

• НЭО желудка 1–2 типа — эндоскопическая резекция слизистой при опухолях G1–G2 размерами ≤ 10 мм, в том числе при множественных и рецидивных НЭО; при опухолях > 20 мм, инвазии в мышечный слой, метастазах в лимфатических узлах — резекция желудка или гастрэктомия.
• НЭО желудка 3 типа — эндоскопическая резекция слизистой при опухолях G1 размерами < 10 мм. Резекция желудка или гастрэктомия во всех остальных случаях: G1 > 10 мм, G2–G3, инвазия в мышечный слой, метастазы в лимфатических узлах.
• Дуоденальные НЭО — эндоскопическая резекция слизистой при нефункционирующих НЭО G1 размерами < 10 мм. Резекция двенадцатиперстной кишки или панкреатодуоденальная резекция во всех остальных случаях: размеры более 10 мм, функционирующие НЭО, G2–G3, инвазия в мышечный слой.
• Нефункционирующие НЭО ПЖ — при НЭО G1–G2 размерами < 10 мм без расширения главного панкреатического протока подлежат активному динамическому наблюдению. При НЭО G1 размерами > 10 мм и < 20 мм без расширения главного панкреатического протока возможно активное динамическое наблюдение либо энуклеация. При НЭО > 20 мм, расширении главного панкреатического протока — хирургическое лечение в различных вариантах с лимфодиссекцией.
• НЭО тонкой кишки G1–G2 — правосторонняя гемиколэктомия (локализация в пределах 20 см от Баугиниевой заслонки) или резекция тонкой кишки (локализация проксимальнее 20 см от Баугиниевой заслонки). Метастатические НЭО тонкой кишки G1–2 — удаление первичной опухоли (у всех больных) и резектабельных отдалённых метастазов.
• НЭО червеобразного отростка G1/G2 < 10 мм — аппендэктомия; при НЭО аппендикса G1–2 при размере опухоли > 10 мм, но < 20 мм при наличии дополнительных факторов риска (инвазия в брыжейку > 3 мм, R1, лимфоваскулярная инвазия) и ожидаемой продолжительности жизни > 15 лет, а также при НЭО червеобразного отростка > 20 мм или G3 — правосторонняя гемиколэктомия.
• НЭО ободочной кишки G1 < 10 мм — эндоскопическая резекция. Во всех остальных случаях — хирургическое лечение (резекция соответствующего отдела кишки или гемиколэктомия).
• НЭО прямой кишки G1–G3 < 10 мм, НЭО прямой кишки G1–G2 > 10 мм, но < 20 мм — эндоскопическая резекция слизистой или трансанальное удаление. Хирургическое лечение (резекция или экстирпация прямой кишки) во всех остальных случаях: G3 > 10 мм, G1–G2 > 20 мм, инвазия в мышечный слой, метастазы в лимфатических узлах, R1 после эндоскопической резекции или трансанального удаления.

Особенности хирургического лечения высокодифференцированных метастатических НЭО

• одномоментное или последовательное удаление первичной опухоли и резектабельных отдалённых метастазов;
• удаление или деструкция отдалённых метастазов; циторедуктивные операции при функционирующих/гормонпродуцирующих опухолях;
• при нефункционирующих НЭО — когда возможно достигнуть удаления более 90 % опухолевой ткани; при изолированном поражении печени метастазами НЭО — резекция печени различного объёма (атипичные, сегментарные, гемигепатэктомия, расширенная гемигепатэктомия), в том числе лапароскопическим доступом;
• у ограниченного числа молодых сохранных пациентов при НЭО высокой степени дифференцировки с изолированным билобарным поражением печени и невозможности проведения других методов локального воздействия может быть рассмотрена пересадка печени по решению мультидисциплинарного консилиума (в соответствии с Миланскими критериями).

3.2. Адъювантная терапия НЭН

3.3. Лекарственная терапия пациентов с неоперабельными и метастатическими НЭО всех локализаций

3.3.1. Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли G1, G2

Комментарии: аналоги соматостатина (H01CB) являются общепринятым видом антипролиферативной терапии НЭО первой линии на основании двух плацебо-контролируемых исследований III фазы PROMID и CLARINET. Эти исследования были проведены независимо друг от друга и отличаются между собой по характеристикам пациентов и определению конечных точек. В исследовании PROMID у пациентов с высокодифференцированными НЭО средней кишки (G1, Ki-67 < 2 %) медиана ВДП при применении октреотида** составила 14,3 месяца против 6 месяцев в группе плацебо (P = 0,000072). В продлённом проспективном исследовании CLARINET OLE медиана ВБП у пациентов, получающих ланреотид** 120 мг, составила 38,5 месяцев [95 % ДИ: 30,9–59,4]. В исследовании CLARINET представлена более гетерогенная выборка пациентов с ГЭП НЭО, что соответствует реальной клинической практике: по локализации (НЭО средней кишки и ПЖ, НЭО из невыявленного первичного очага), по степени злокачественности (G1 — 70 %, G2 — 30 %), индекс пролиферации Ki-67 мог варьировать в интервале до 10 %.

Для пролонгированных форм аналогов соматостатина лечение начинается с препарата короткого действия. Пролонгированный октреотид** 30 мг согласно инструкции применяется в терапии эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы. При прогрессировании возможно использовать более высокие дозы пролонгированного октреотида** 40 мг и выше. Доза 10 мг не применяется самостоятельно, а существует только для эскалации рекомендуемой дозы. Для ланреотида** рекомендуемая доза составляет 120 мг подкожно каждые 4 недели, при прогрессировании возможно уменьшение интервала между введениями до 3–2 недель или эскалация дозы до 180 мг. В проспективном открытом исследовании II фазы CLARINET FORTE сокращение интервала введения ланреотида** 120 мг до 14 дней у пациентов с прогрессированием НЭО позволило достигнуть медианы ВБП 8,3 (5,6; 11,1) месяцев в группе НЭО средней кишки и 5,6 (5,5; 8,3) месяцев в группе НЭО ПЖ с сохранением безопасности терапии и качества жизни пациентов. При прогрессировании опухолевого процесса октреотид** может быть заменён на ланреотид** и наоборот. Также при непереносимости одного из препаратов может быть назначен другой.

Комментарии: по данным мета-анализа результатов клинических исследований II фазы по изучению #пазопаниба** у больных нейроэндокринными опухолями в отобранные испытания было включено 304 пациента. Прогрессирование заболевания во время предыдущего лечения было обнаружено на момент включения в исследование у 283 (93,1 %) пациентов. Предыдущая терапия включала соматостатин и его аналоги (SSA) у 177 (58,2 %) пациентов, другие TKI — у 16 (5,2 %), эверолимус** — у 25 (8,2 %), TKI и #эверолимус** — у 8 (2,6 %), химиотерапию — у 56 (18,4 %), локорегиональные методы лечения — у 38 (12,5 %) и другие неспецифические методы лечения — у 19 (6,2 %). 114 больных (37,5 %) имели опухоли желудочно-кишечного (ЖКТ) происхождения, а остальные 190 больных (62,5 %) — НЭО лёгкого, поджелудочной железы и НЭН из невыявленного первичного очага. Большинство пациентов (76,3 %) имели НЭН G1 и G2, а 15 (5 %) — НЭН G3. У 58 (18,7 %) пациентов степень дифференцировки не была определена. У 70 пациентов была функционирующая опухоль (23 %). SSA назначали вместе с #пазопанибом** 230 (75,6 %) пациентам. Частичный ответ составил 10,7 % (95 % доверительный интервал 2,6–20,5). Показатель стабильного заболевания составил 79,6 % (диапазон: 61,7–92,1 %) с уровнем контроля заболевания 90,3 %. Прогрессирование зарегистрировано у 9,7 % (диапазон 5,2–17,6) пациентов. Полных ответов не наблюдалось. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,6 месяца (95 % ДИ: 9,2–13,9). Общая выживаемость составила 24,6 месяца (95 % ДИ: 18,7–40,8). Тяжёлые нежелательные явления (степень III–IV) включали артериальную гипертензию у 31 %, повышение уровня АСТ/АЛТ у 16 %, диарею у 10 % и утомляемость у 10 %.

Комментарии: пептид-рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ) — вариант молекулярно-направленной лучевой терапии, который обеспечивает селективную и системную доставку открытого источника ионизирующего излучения к клеткам опухоли с целью цитотоксического радиационного противоопухолевого эффекта. В качестве основного РФЛП для ПРРТ НЭО, экспрессирующих рецепторы соматостатина 2 типа, применяется 177Lu-DOTA-TATE, который представляет собой лиганд в виде пептида (аналог соматостатина octreotide) и терапевтического бета-излучающего изотопа 177Lu, ковалентно связанных хелатором (DOTA).

В крупном проспективном исследовании III фазы NETTER-1 были рандомизированы 229 пациентов с прогрессирующими НЭО средней кишки для лечения либо 177Lu-DOTA-TATE, либо октреотидом** в высоких дозах. Результаты NETTER-1 показали, что лечение 177Lu-DOTA-TATE ассоциировалось со значительным улучшением ВБП (не достигнуто по сравнению с 8,4 мес. в контрольной группе, p < 0,0001). Объективные ответы опухоли наблюдались у 18 % пациентов, получавших 177Lu-DOTA-TATE, против 3 % в контрольной группе (p < 0,001). В 2021 году были опубликованы окончательные результаты общей выживаемости и долгосрочной безопасности по результатам исследования NETTER-1: лечение 177Lu-DOTA-TATE не улучшило медиану общей выживаемости (ОВ) по сравнению с высокодозным октреотидом** длительного действия. Несмотря на то, что конечная общая выживаемость не достигла статистической значимости, разница в 11,7 месяца в медиане ОВ при лечении 177Lu-DOTA-TATE по сравнению только с высокодозным октреотидом** длительного действия может считаться клинически значимой.

В другом крупном исследовании изучались долгосрочная эффективность, выживаемость и токсичность 177Lu-DOTA-TATE в группе из 610 голландских пациентов с метастатическими ГЭП и бронхиальными НЭО. ВБП и ОВ для всех пациентов составили 29 месяцев [95 % ДИ 26–33 месяца] и 63 месяца (95 % ДИ 55–72 месяца) соответственно. Другие небольшие исследования также выявили улучшение ОВ (58,8 месяца, n = 114) и медианы ВБП (20,1 месяца при типичном заболевании и 15,7 месяца при атипичном; n = 34) при ПРРТ у пациентов с распространёнными бронхолёгочными НЭО. Мета-анализ 18 исследований с участием 1920 пациентов с нерезектабельными метастатическими НЭО, которым проводилась ПРРТ с 177Lu-DOTA-TATE, показал, что общая частота ответа на лечение составила 29–31 %, а общая частота контроля заболевания — 74–81 %. Рекомендуемая схема ПРРТ 177Lu-DOTA-TATE: вводимая активность 5,55–7,4 ГБк (150–200 мКи), количество циклов 3–5, интервал между циклами 6–12 недель.

В январе 2024 года были представлены окончательные результаты III фазы исследования NETTER-2. В исследование было включено 226 пациентов с метастатическими высокодифференцированными ГЭП-НЭО 2 или 3 степени и с индексом Ki-67 > 10 % и < 55 %. Опухоли поджелудочной железы составили 55 %, опухоли тонкой кишки — 29 %. Пациенты из экспериментальной группы (n = 151) получали 177Lu-DOTA-TATE с октреотидом** в стандартной дозе (30 мг) каждые 8 недель. Пациенты из группы контроля (n = 75) — только терапию октреотидом** в высокой дозе (60 мг) каждые 4 недели. Применение 177Lu-DOTA-TATE привело к снижению риска прогрессирования заболевания или смерти на 72 % (p < 0,0001), причём польза не зависела от возраста, пола, расы, степени злокачественности и локализации опухоли; частота объективного ответа составила 43 % в группе 177Lu-DOTA-TATE и 9,3 % в контрольной группе, при этом полного ответа достигли 5,3 % и 0 % соответственно; у пациентов, получавших ПРРТ, вероятность ответа была почти в восемь раз выше (OR = 7,81) по сравнению с пациентами, получавшими октреотид** в высоких дозах; медиана ВБП увеличилась с 8,5 мес. до 22,8 мес. при назначении комбинации 177Lu-DOTA-TATE с пролонгированными формами октреотида**.

Комментарии: в многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое испытание III фазы TELESTAR были включены 135 больных с метастатическими нейроэндокринными опухолями и с задокументированной историей карциноидного синдрома, некупируемого высокими дозами аналогов соматостатина, который проявлялся 4 и более эпизодами дефекации в сутки на фоне применения стабильных доз соматостатина и его аналогов в течение как минимум 3 месяцев до включения в исследование. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в 3 группы, получавших плацебо (3 р/сутки) + аналоги соматостатина, телотристат (250 мг 3 р/сутки) + аналоги соматостатина или #телотристат (500 мг 3 р/сутки) + аналоги соматостатина в течение 12 недель. От базового уровня до 12-й недели среднее снижение частоты стула в день для плацебо, телотристата (250 мг) и #телотристата (500 мг) составляло −0,9, −1,7 и −2,1 соответственно. Кроме того, обе дозы телотристата значительно снижали среднее выделение 5-ГИУК с мочой по сравнению с плацебо на 12-й неделе (P < 0,001). В исследовании реальной клинической практики TELEPRO у пациентов, получавших телотристат, наблюдалось уменьшение эпизодов диареи и других симптомов карциноидного синдрома.

3.3.2. Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли G3

3.3.3. Низкодифференцированный нейроэндокринный рак (НЭК, NEC)

3.4. Лечение феохромоцитомы/параганглиомы

3.5. Иное лечение. Оптимальная симптоматическая и сопроводительная терапия

4.Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

5.Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

6.Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается:

1. в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;
2. в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «онкология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями; на основе настоящих клинических рекомендаций;
3. с учётом стандартов медицинской помощи, утверждённых уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера. При подозрении или выявлении у пациента онкологического заболевания врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи либо в первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении медицинской организации должна быть проведена не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространённость онкологического процесса и стадию заболевания. В случае невозможности взятия материала или проведения иных диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в онкологический диспансер или в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями.

Срок выполнения патологоанатомических исследований, необходимых для гистологической верификации злокачественного образования, не должен превышать 15 рабочих дней с даты поступления биопсийного (операционного) материала в патологоанатомическое бюро (отделение). При подозрении и (или) выявлении у пациента онкологического заболевания в ходе оказания ему скорой медицинской помощи его переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

Срок начала оказания специализированной, за исключением высокотехнологичной, медицинской помощи пациентам с онкологическими заболеваниями не должен превышать 14 календарных дней с даты гистологической верификации НЭО или 14 календарных дней с даты установления предварительного диагноза НЭО (в случае отсутствия медицинских показаний для проведения патологоанатомических исследований в амбулаторных условиях).

Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-онкологами, врачами-радиотерапевтами в онкологическом диспансере или в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает профилактику, диагностику, лечение онкологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию. Тактика медицинского обследования и лечения устанавливается консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента.

Показания для госпитализации в экстренной или неотложной форме

1. наличие осложнений онкологического заболевания, требующих оказания специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме;
2. наличие осложнений лечения (хирургическое вмешательство, лучевая терапия, лекарственная терапия и т. д.) онкологического заболевания.

Показания для госпитализации в плановой форме

1. необходимость выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств, требующих последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара;
2. наличие показаний к специализированному противоопухолевому лечению (хирургическое вмешательство, лучевая терапия, в том числе контактная, дистанционная терапия и другие виды лучевой терапии, лекарственная терапия и др.), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара.

Показания к выписке пациента из медицинской организации

1. завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;
2. отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь, при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;
3. необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи.

Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

7.Дополнительная информация. Основные требования к взятию биологического материала и исследованию маркеров нейроэндокринных опухолей

1. Взятие крови на биохимические маркеры проводится в утренние часы до выполнения любых диагностических и лечебных мероприятий (в том числе биотерапии) со строгим соблюдением необходимых преаналитических факторов, включая 12-часовое голодание.
2. Забор крови для определения уровня метанефринов в крови рекомендовано проводить в положении лёжа после 30-минутного горизонтального положения.
3. Определение хромогранина А в крови и исследование уровня гастрина сыворотки крови необходимо проводить после отмены ингибиторов протонного насоса (А02ВС) за 1–2 нед., блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов за 1–2 дня, до введения соматостатина и аналогов (H01CB).
4. Исследование уровня серотонина, его предшественников и метаболитов в крови и исследование уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в моче необходимо проводить после исключения в течение 2–3 сут ряда продуктов питания (бананы, авокадо, сливы, ананасы, баклажаны, помидоры, грецкие орехи, шоколад, кофе) и лекарственных препаратов, влияющих на уровни исследуемых показателей.
5. Для определения специфических пептидов (соматостатин, ПП, ВИП, глюкагон) необходимо проводить взятие крови в специальные вакуумные пробирки для забора венозной крови с К2ЭДТА и апротинином / с К3ЭДТА и апротинином.
6. Сбор суточной мочи для исследования уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в моче проводится с использованием консерванта (лимонная кислота).
7. Серийные исследования маркеров должны выполняться с использованием одинаковых тест-систем на базе одной специализированной лаборатории. При переходе на другую тест-систему пациентам должны устанавливаться новые базальные уровни. Результаты и референсные значения, полученные при использовании тест-систем разных производителей, не должны сравниваться.
8. Инструкция по подготовке пациентов к исследованию биохимических маркеров выдаётся в лаборатории.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Блок 1. Первичное лечение операбельных НЭН ЖКТ

Блок 2. Алгоритм лечения местнораспространённых или метастатических НЭН ЖКТ

Блок 3. Алгоритм выбора лечения при рецидивных и метастатических НЭО лёгких

Приложение В. Информация для пациента

Рекомендуется: при осложнениях ХТ — связаться с врачом-онкологом (химиотерапевтом).

1. При повышении температуры тела до 38 °C и выше — связаться с врачом-онкологом (химиотерапевтом).
2. При стоматите: диета — механическое, термическое щажение; частое полоскание рта (каждый час) — ромашка, кора дуба, шалфей, смазывать рот облепиховым (персиковым) маслом; обрабатывать полость рта в соответствии с назначением врача-онколога.
3. При диарее: диета — исключить жирное, острое, копчёное, сладкое, молочное, клетчатку. Можно нежирное мясо, мучное, кисломолочное, рисовый отвар. Обильное питьё; принимать препараты в соответствии с назначением врача-онколога.
4. При тошноте: принимать препараты в соответствии с назначением врача-онколога.

Приложение Г1. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента

Шкала оценки общего состояния пациента ВОЗ/ECOG.