Энтероколит, вызванный Clostridioides difficile (C. difficile)

1.Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1. Определение заболевания или состояния

Энтероколит, вызванный Clostridioides difficile (C. difficile) — заболевание, развивающееся при снижении разнообразия кишечной микробиоты и избыточной колонизации C. difficile, токсины которой вызывают повреждение слизисто-эпителиального барьера с последующим развитием воспаления в стенке толстой кишки, а характерным клиническим проявлением служит диарея.

Псевдомембранозный колит — тяжёлое неспецифическое воспалительное заболевание толстой кишки, возникающее в результате повреждения эпителия и снижения кровотока к слизистой оболочке, характерным признаком которого служат фибринозные наложения на слизистой оболочке толстой кишки.

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния

Основным этиологическим фактором энтероколита, вызванного C. difficile, служит Clostridioides difficile (C. difficile) — грамположительная, облигатно-анаэробная, спорообразующая бацилла. В 2016 г. проведена официальная реклассификация, согласно которой отдельно был выделен вид Clostridioides difficile, имеющий таксономические и филогенетические отличия от других представителей рода Clostridium. Описаны нетоксигенные и токсигенные штаммы C. difficile. Нетоксигенные принадлежат к риботипам 847 и 032 и не вызывают воспаления слизистой оболочки толстой кишки. Токсигенные штаммы могут стать причиной развития энтероколита. Выделяют несколько токсигенных штаммов, принадлежащих к риботипам 014, 015, 078, 244 и 027. Среди них наиболее клинически значимыми и ассоциированными с развитием тяжёлых форм клостридиальной инфекции являются риботипы 027 и 078.

Жизненный цикл C. difficile включает прорастание спор в вегетативные клетки, размножение с последующей продукцией токсинов и завершается обратным образованием спор, которые необходимы для передачи между хозяевами и сохранения во внешней среде. Споры способны выживать в течение нескольких месяцев и устойчивы к нагреванию, антибактериальным препаратам системного действия и кислым значениям рН желудочного сока (5 и менее). Вегетативные формы C. difficile могут выживать в желудочном содержимом только при рН, равном или превышающем 5.

Созревание спор до вегетативных форм происходит в дистальных отделах тонкой кишки и толстой кишке за счёт комбинированного воздействия солей первичных жёлчных кислот (холат, таурохолат, гликохолат, деоксихолат) и L-глицина. Вторичные жёлчные кислоты (дезоксихолевая кислота и литохолевая кислота), наоборот, ингибируют созревание спор и образование токсинов. Ионы кальция (in vivo) способствуют активации сигнальных путей, запускающих процесс прорастания спор, а неэффективное всасывание кальция в кишечнике увеличивает риск развития клостридиальной инфекции.

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) является естественной средой обитания токсигенных и нетоксигенных штаммов C. difficile у большинства новорождённых (15–70 %). Со временем, когда под воздействием естественных факторов формируется стабильный состав микробиоты, комменсальные микроорганизмы становятся преобладающими и обеспечивают защитную среду от токсигенных штаммов C. difficile за счёт конкуренции за питательные вещества, синтеза короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), бактериоцинов, антимикробных пептидов и вторичных жёлчных кислот. Тем не менее около 5 % взрослого населения колонизированы токсигенными штаммами C. difficile.

Но колонизация C. difficile не всегда приводит к формированию клинических симптомов или развитию болезни, а может оставаться бессимптомной. Состав кишечной микробиоты у бессимптомных лиц аналогичен таковому у здоровых людей. Предполагается, что ежедневный риск перехода от бессимптомной колонизации до развития энтероколита, вызванного C. difficile, снижается с течением времени, что может быть опосредовано реакцией адаптивной иммунной системы, проявляющейся в повышении титра сывороточных антител против токсинов А и В.

Факторы риска клостридиальной инфекции могут быть обусловлены состоянием пациента (например, иммунный статус, полиморбидность), возможностью инфицирования спорами C. difficile (госпитализация, пребывание в стационарных учреждениях социального обслуживания) и нарушением состава кишечной микробиоты (применение антибактериальных препаратов системного действия, других лекарственных средств, хирургические вмешательства).

Изменение состава кишечной микробиоты, в первую очередь при приёме антибактериальных препаратов системного действия, приводит к колонизации токсигенными штаммами C. difficile толстой кишки, что считается первым этапом инфекции. К другим факторам риска, ассоциированным с изменением состава кишечной микробиоты, относятся возраст > 65 лет, приём ингибиторов протонного насоса, сопутствующие заболевания (воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), сахарный диабет, ожирение). Основные изменения в составе кишечной микробиоты заключаются в уменьшении её разнообразия, снижении количества Ruminococcaceae, Bifidobacterium, Faecalibacterium и увеличении количества Proteobacteria, Bacteroidetes и Clostridium spp., что увеличивает риск развития энтероколита, вызванного C. difficile, в 10 раз.

Сам возбудитель не инвазивен, его вирулентность обусловлена продукцией токсинов А (TcdA) и В (TcdB), а также ферментами, такими как коллагеназа, гиалуронидаза и хондроитинсульфатаза. Традиционно токсин А считался «энтеротоксином», который играет доминирующую роль, нарушая целостность слизисто-эпителиального барьера и позволяя токсину В, «цитотоксину», проникать в энтероциты и собственную пластинку, проявляя токсические эффекты. Однако более поздние данные свидетельствуют о том, что оба токсина способны вызывать повреждение стенки толстой кишки за счёт прямого разрушения эпителиоцитов и плотных контактов.

Повышение проницаемости слизисто-эпителиального барьера способствует активации иннатного иммунного ответа и продукции провоспалительных цитокинов с последующим апоптозом и некрозом эпителиоцитов. Нарушение кишечного барьера в сочетании с активацией иммунной системы стимулируют повышенную секрецию жидкости. Предполагается, что токсин В обладает более мощным провоспалительным действием и способен вызвать более тяжёлую форму заболевания, чем токсин А, но оба токсина способны вызывать симптомы независимо друг от друга. Гипервирулентный штамм C. difficile NAP1/B1/027 характеризуется увеличенной выработкой токсинов А и В, а также продуцирует особый бинарный токсин — TcdC. Бинарный токсин считается «энтеротоксином» и способен увеличивать вирулентность C. difficile в присутствии токсинов А или В, индуцируя колонизацию патогена, продукцию провоспалительных цитокинов и подавляя защитную эозинофильную реакцию хозяина. Продукция данного токсина в дополнение к токсинам А и В C. difficile ассоциирована с тяжёлым течением заболевания, более высокой смертностью и риском рецидива. Описаны случаи тяжёлого течения клостридиальной инфекции, вызванной штаммом, продуцирующим только бинарный токсин. Считается, что нарушение иммунного ответа на токсины C. difficile, а также новый контакт со спорами способствуют развитию рецидивов заболевания. Штаммы C. difficile, связанные с развитием внутрибольничной и внебольничной инфекции, не отличаются.

Токсигенная C. difficile является также наиболее известным этиологическим фактором псевдомембранозного колита, развитие которого происходит при тяжёлом течении клостридиальной инфекции. При этом энтероколит, вызванный C. difficile, и псевдомембранозный колит не являются взаимозаменяемыми терминами. Возможными этиологическими факторами псевдомембранозного колита также могут быть другие инфекционные агенты (Staphylococcus aureus, Escherichia coli, цитомегаловирус, криптоспоридии), лекарственные препараты (нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты, химиотерапевтические препараты), некоторые заболевания толстой кишки (микроскопический колит, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), ишемический колит) и системные васкулиты (болезнь Бехчета). Заболевание развивается вследствие снижения оксигенации, повреждения эпителия толстой кишки и нарушения кровотока к слизистой оболочке с последующим образованием псевдомембран на слизистой оболочке, состоящих из некротизированных эпителиальных клеток, фибрина, слизи и лейкоцитов.

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния

C. difficile служит основной причиной развития диареи у госпитализированных лиц. В конце XX века заболеваемость клостридиальной инфекцией возросла во многих странах мира, и в настоящее время данное заболевание относится к наиболее значимым нозокомиальным инфекциям.

Источником C. difficile-инфекции могут служить как больные, так и здоровые бактериовыделители. Механизм передачи инфекции фекально-оральный, реализуется контактно-бытовым, водным, реже пищевым путями. Фактором передачи при этом служат предметы ухода за пациентами, инструментарий, различные внутригоспитальные объекты и, что особенно важно, — руки медицинского персонала и ухаживающих за больным.

В первые дни госпитализации частота инфицирования C. difficile с возможным развитием клинических симптомов заболевания колеблется от 2,1 % до 20 % и растёт с увеличением длительности пребывания в стационаре. После одного месяца пребывания в стационаре частота инфицирования может увеличиться до 50 %. При этом только у 25–30 % колонизированных пациентов развивается диарея. Распространённость бессимптомного носительства среди здоровых лиц, госпитализированных пациентов и больных, длительно находящихся в стационаре, составляет < 2 %, 3–26 % и 5–7 % соответственно. Вероятность инфицирования C. difficile у неколонизированного здорового человека в медицинском учреждении составляет 2,3 %, в учреждениях длительного ухода 0,37 %, вне медицинского учреждения 0,12 %. Вероятность инфицирования здорового неколонизированного человека от пациента с C. difficile-ассоциированной болезнью вне медицинского учреждения составляет 0,1 %, а от бессимптомного колонизированного лица — 0,05 %.

Увеличение заболеваемости, развитие более тяжёлых форм C. difficile-ассоциированной болезни и смертности в конце XX века обусловлены появлением эпидемического гипервирулентного штамма NAP1/B1/027, в то время как у бессимптомных носителей определялись другие штаммы. Риск рецидива инфекции составляет 10–35 % с последующим повышением риска повторных рецидивов до 65 % после каждого эпизода. До 75–85 % случаев рецидивов энтероколита, вызванного C. difficile, связаны с чрезмерным увеличением колониеобразующих единиц (КОЕ) того же штамма. Реинфекция вызывается новым штаммом.

В РФ инфекция C. difficile выявлена в 34,4 % случаев антибиотико-ассоциированной диареи у пациентов в многопрофильных стационарах Санкт-Петербурга.

В целом, в настоящее время отмечается снижение темпов и стабилизация общей заболеваемости энтероколитом, вызванным C. difficile, во всём мире, что объясняется быстро снижающейся распространённостью гипервирулентного штамма NAP1/B1/027 на фоне улучшения алгоритмов диагностики и схем лечения, а также расширения программ рационального применения антибактериальных препаратов системного действия. Общее число случаев клостридиальной инфекции в мире снизилось с 476 400 в 2011 г. до 462 100 в 2017 г. В США за 2017 г. было зарегистрировано 223 900 случаев энтероколита, вызванного C. difficile, и 12 800 смертельных исходов. Тем не менее, общая смертность непосредственно от клостридиальной инфекции оценивается в 5 %, тогда как смертность вследствие развития осложнений достигает 15–25 %, а в отделениях интенсивной терапии — до 34 %. Общее число случаев рецидивов энтероколита, вызванного C. difficile, также снизилось и остаётся стабильным. Так, в США этот показатель снизился с 93 400 до 69 800 в период с 2011 по 2017 год. Однако за последнее десятилетие отмечен рост внебольничной инфекции C. difficile, которая составляет от 10 % до 43 % зарегистрированных случаев C. difficile-инфекции. Согласно последним данным, в США заболеваемость внебольничной клостридиальной инфекцией увеличилась с 52,88 на 100 000 человек в 2012 г. до 65,93 на 100 000 человек в 2017 г. В Канаде этот показатель за период 2005–2015 г. увеличился с 6,09 до 9,56 на 100 000 человек в год. Пациенты с внебольничной инфекцией, как правило, моложе (средний возраст 50 лет), имеют более низкие показатели смертности (0,07 %), а у значительной части (36 %) не было в анамнезе применения антибактериальных препаратов системного действия.

Таким образом, расширение групп риска инфицирования C. difficile как среди пациентов, так и среди здоровых лиц, возможное развитие осложнений, в том числе фатальных, сохраняющийся риск рецидивирования и реинфицирования, достаточно высокие показатели заболеваемости, смертности и рост внебольничной инфекции определяют актуальность изучения мер профилактики и лечения данного заболевания.

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

• A04.7 Энтероколит, вызванный Clostridium difficile
• K52.8.0 Колит псевдомембранозный

1.5. Классификация заболевания или состояния

Общепринятой классификации энтероколита, вызванного C. difficile, не существует.

В зависимости от связи возникновения симптомов с оказанием медицинской помощи и/или нахождением в стационаре выделяют внебольничную и внутрибольничную инфекцию. Внутрибольничная инфекция C. difficile характеризуется появлением симптомов через 48 часов и далее после госпитализации. Внебольничная, соответственно, проявляется возникновением симптомов вне стационара. Возникновение симптомов в течение 12-ти недель после выписки из стационара считается инфекцией C. difficile, связанной с оказанием медицинской помощи. Возникновение симптомов в течение первых 48 часов после госпитализации или не менее 12 недель после выписки из стационара считается внебольничной инфекцией C. difficile. Такое разграничение делает акцент на рисках развития клостридиальной инфекции, что важно с эпидемиологической точки зрения.

В зависимости от наличия клинических симптомов, их выраженности и наличия осложнений выделяют бессимптомное носительство C. difficile, лёгкое/умеренной тяжести и тяжёлое/осложнённое течение энтероколита, вызванного C. difficile. В настоящее время не существует валидированных критериев для оценки степени тяжести энтероколита, вызванного C. difficile. Лёгкое/умеренной тяжести течение, как правило, характеризуется диареей без признаков системной инфекции. Тяжёлое/осложнённое течение характеризуется наличием лихорадки (> 38,5 °C), лейкоцитоза (> 15 × 10⁹/л) и повышения уровня креатинина (> 1,5 мг/дл).

В зависимости от времени возникновения симптомов и их связи с предыдущими эпизодами клостридиальной инфекции выделяют первичный эпизод, рецидив и реинфекцию. Первичный эпизод характеризуется появлением симптомов в сочетании с положительным диагностическим тестом на токсины C. difficile и отсутствием признаков клостридиальной инфекции в течение предшествующих 8 недель. Для рецидива характерно появление симптомов и положительный результат теста после временного разрешения симптомов при стандартном лечении первичного эпизода в предыдущие 2–8 недель, но чаще всего в течение первой недели после лечения. Реинфекция C. difficile — появление симптомов и положительный результат анализа кала на наличие токсинов при стандартном лечении первичного эпизода, ассоциированные с инфицированием новым штаммом C. difficile. Временной порог для различия между рецидивом и реинфекцией составляет от 8 до 20 недель.

1.6. Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина энтероколита, вызванного C. difficile, может варьировать от бессимптомного носительства, лёгкой или умеренной диареи, купирующейся самостоятельно, до обильной водянистой диареи, псевдомембранозного колита, кишечной непроходимости, токсического мегаколона, перфорации стенки кишки, развития сепсиса и гибели пациента. Основным клиническим симптомом считается диарея (≥ 3 эпизодов жидкого стула в течение 24 часов).

C. difficile может поражать любой отдел толстой кишки, но чаще воспаление развивается в дистальных отделах. Инкубационный период может длиться более одной недели (до 28 дней), в среднем составляет 2–3 дня. У большинства пациентов основным клиническим симптомом является лёгкая диарея (до 5 раз в сутки), спонтанное выздоровление происходит через 5–10 дней после отмены антибактериальных препаратов системного действия. Чаще всего диарея возникает во время или сразу после антибактериальной терапии.

Помимо диареи могут возникать боль в животе, лихорадка, тошнота и рвота, слабость, потеря аппетита. Анализ кала на скрытую кровь часто бывает положительным, хотя активное кишечное кровотечение наблюдается редко. В редких случаях могут быть признаки реактивного артрита. В наиболее тяжёлых случаях в клинической картине заболевания на первый план выходят такие симптомы как дегидратация, гипоальбуминемия с периферическими отёками и последующим гиповолемическим шоком. Тяжёлые осложнения энтероколита, вызванного C. difficile, включают токсический мегаколон, перфорацию толстой кишки, парез кишечника, почечную недостаточность, синдром системной воспалительной реакции, септицемию и смерть.

Клиническая картина псевдомембранозного колита характеризуется диареей, схваткообразной болью в животе, лихорадкой. Заболевание может протекать с развитием осложнений, таких как электролитные нарушения, илеус, мегаколон, кишечные кровотечения, перфорация толстой кишки.

2.Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Диагностика энтероколита, вызванного C. difficile, основана на оценке клинической картины заболевания, данных анамнеза, объективного осмотра пациента и лабораторного исследования образцов кала. Определение целевых групп пациентов для диагностики клостридиальной инфекции имеет важное значение в предотвращении гипердиагностики и последующего необоснованного лечения — обследование на наличие C. difficile следует проводить только у пациентов с впервые возникшей в течение 24 часов диареей (жидкий стул тип 6–7 по Бристольской шкале, не менее 3-х раз в сутки) без другой очевидной причины диареи. При подозрении на кишечную непроходимость приемлемо получить образец ректального мазка. Важным диагностическим признаком является наличие доказанного фактора риска (в частности, недавняя антибактериальная терапия, пожилой возраст, пребывание в стационаре). Тяжесть заболевания определяется клиническими симптомами и данными лабораторного обследования. К дополнительным диагностическим методам, выполняющимся по показаниям и способствующим оценке степени тяжести, относятся эндоскопическое исследование толстой кишки и методы визуализации брюшной полости. При диагностике энтероколита, вызванного C. difficile, необходимо оценить не только степень тяжести, но также является ли эпизод первичным, рецидивом или реинфекцией.

2.1. Жалобы и анамнез

Комментарии: в первую очередь следует исключить приём слабительных средств в течение предшествующих 48 часов после появления симптомов. К другим неинфекционным причинам диареи относятся приём химиотерапевтических средств, энтеральное питание, хирургическое вмешательство на брюшной полости и сопутствующие заболевания, такие как ВЗК, синдром раздражённого кишечника (СРК). При этом данные состояния и заболевания могут сами по себе быть факторами риска клостридиальной инфекции. Считается, что основными факторами риска энтероколита, вызванного C. difficile, служат пожилой возраст, госпитализация в стационар и антибиотикотерапия. Применение антибактериальных препаратов системного действия — наиболее важный модифицируемый фактор риска, который напрямую влияет на состав кишечной микробиоты. Назначение почти всех классов антибактериальных препаратов системного действия связано с развитием энтероколита, вызванного C. difficile, но наибольший риск представляют клиндамицин**, бета-лактамные антибактериальные препараты, пенициллины, цефалоспорины третьего/четвёртого поколений, карбапенемы и фторхинолоны, за которыми следуют макролиды, сульфаниламиды и триметоприм.

Полагается, что нарушение состава кишечной микробиоты под воздействием антибактериальных препаратов системного действия носит длительный характер, а риск развития энтероколита, вызванного C. difficile, возрастает как во время терапии, так и в течение 3-х месяцев после её окончания. Во время терапии антибактериальными препаратами системного действия и в течение первого месяца после неё риск развития клостридиальной инфекции увеличивается в 7–10 раз и в 3 раза в последующие 2 месяца. Риск клостридиальной инфекции прямо пропорционален длительности приёма и количеству антибактериальных препаратов системного действия. Тем не менее, даже кратковременное воздействие антибактериального препарата системного действия, например в качестве профилактической меры при хирургических вмешательствах, увеличивает риск колонизации C. difficile и развития симптомов у пациента.

К доказанным факторам риска энтероколита, вызванного C. difficile, также относятся: иммунодефицитные состояния (ВЗК, ВИЧ, онкологические заболевания, состояния после трансплантации органов и, соответственно, приём иммуносупрессивных и химиотерапевтических препаратов), хирургические вмешательства на ЖКТ (особенно резекция толстой кишки), зондовое питание, наличие конкурирующих заболеваний (почечная недостаточность, сахарный диабет, муковисцидоз, заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной систем), снижение кислотности желудочного сока (в первую очередь приём ингибиторов протонного насоса, а также блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов). Было показано, что длительный приём ингибиторов протонного насоса снижает разнообразие кишечной микробиоты и может в 2 раза увеличивать риск инфицирования C. difficile. Частота развития энтероколита, вызванного C. difficile, у лиц, получающих ингибиторы протонного насоса, на 65–75 % выше, чем в популяции здоровых лиц. Однако этот фактор риска остаётся спорным. Во-первых, диарея является одним из побочных эффектов приёма ингибиторов протонного насоса. Во-вторых, в тех исследованиях и систематических обзорах, в которых была показана связь увеличения частоты клостридиальной инфекции у пациентов, получающих ингибиторы протонного насоса, не учитывались другие факторы, такие как пожилой возраст, сопутствующие заболевания и приём антибактериальных препаратов системного действия, что может искажать результаты.

К факторам риска рецидива энтероколита, вызванного C. difficile, относятся назначение антибактериальных препаратов системного действия во время или после лечения первого эпизода, пожилой возраст (≥ 65 лет), женский пол, наличие в анамнезе эпизодов энтероколита, вызванного C. difficile (риск развития после первичного эпизода — 20 %, после двух эпизодов — 40 %, после трёх — 65 %), сопутствующие заболевания (хронические заболевания почек, ВЗК), приём иммуносупрессивных препаратов, питание через назогастральный зонд, снижение кислотности желудочного сока (длительный приём ингибиторов протонного насоса, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов).

2.2. Физикальное обследование

Данные физикального обследования различаются в зависимости от степени тяжести энтероколита, вызванного C. difficile (таблица 1). В случае лёгкого/умеренной тяжести течения у пациентов может наблюдаться примесь слизи или крови в стуле, субфебрильная лихорадка, умеренная болезненность при пальпации живота. В случае тяжёлого/осложнённого течения могут наблюдаться различные клинические симптомы, включая фебрильную лихорадку, диффузную боль в животе, вздутие живота, гиповолемию (сухость кожи и слизистых оболочек, снижение тургора кожи). При осмотре живота может определяться вздутие живота, при пальпации — диффузная болезненность, при перкуссии — тимпанит. Важно отметить, что у пациентов с тяжёлым течением энтероколита, вызванного C. difficile, может развиться динамическая кишечная непроходимость, в связи с чем диагностика может быть несвоевременной и в случае прогрессирования состояния может привести к развитию токсического мегаколона или перфорации толстой кишки. Пациенты с осложнённым течением заболевания гемодинамически нестабильны, могут определяться признаки гипотонии, шока, нарушения сознания, перитонита, синдрома системной воспалительной реакции.

2.3. Лабораторные диагностические исследования

Комментарии: для диагностики диффициального клостридиоза используются культуральные, молекулярно-генетические и иммунологические тесты, позволяющие определить наличие C. difficile в кале посредством выявления самого возбудителя, его антигенов, токсинов или фермента глутаматдегидрогеназы (ГДГ). Культуральный метод позволяет определить наличие вегетативных клеток или спор C. difficile, оценить цитотоксичность C. difficile с использованием реакции нейтрализации на культуре клеток и определить чувствительность к антибактериальным препаратам. При помощи ПЦР можно обнаружить ДНК возбудителя, гены, кодирующие ГДГ, а также токсины А, В и бинарный токсин, тем самым подтверждая наличие токсигенного штамма C. difficile. Иммунологический метод ИХА используется для детекции антигенов токсинов А и В C. difficile.

В настоящее время считается, что ни один из доступных лабораторных тестов не подходит в качестве отдельного метода диагностики энтероколита, вызванного C. difficile. Каждый из них имеет свои особенности в проведении и интерпретации результатов, а также разную чувствительность, специфичность и, соответственно, прогностическую ценность (таблица 3). Культуральный метод является трудоёмким, длительным в исполнении, может проводиться только в хорошо оснащённых лабораториях квалифицированным персоналом и, несмотря на надёжность, редко используется в рутинной практике. Определение ДНК возбудителя диффициального клостридиоза в образцах фекалий методом ПЦР обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Данный тест позволяет подтвердить наличие C. difficile, но имеет ограничения в использовании, а именно высокую стоимость и трудности в интерпретации результатов. Данный метод является качественным (положительный или отрицательный) и не может характеризовать бактериальную нагрузку и жизнеспособность C. difficile. Выявление генов, кодирующих токсины, не всегда означает, что штамм продуцирует их в данный момент. Если диарея имеет другое происхождение, обнаружение такого штамма может ввести врача в заблуждение.

Наиболее распространённым методом в настоящее время считается иммунохроматографическое исследование кала на токсины A и B Clostridium difficile ввиду низкой стоимости и простоты выполнения. Недостатком является высокий уровень ложноположительных результатов и межлабораторных различий. Результаты ИХА на токсины C. difficile могут быть отрицательными на ранних стадиях (из-за невысокой бактериальной нагрузки), а также у пациентов с осложнённым течением заболевания. При исследовании образца стула иммунологическими методами следует соблюдать правила транспортировки и хранения. После получения образца стула его следует хранить при температуре +4 °C (в холодильнике) и использовать для тестирования в течение следующих 24 часов, поскольку токсин быстро разрушается при комнатной температуре, и примерно через 2 часа его нельзя обнаружить в полученном материале.

Определить наличие ГДГ в стуле также возможно с использованием иммунологических методов, однако это не позволяет дифференцировать наличие у пациента именно токсигенного штамма, так как ГДГ — это фермент, продуцируемый, в том числе, нетоксигенными штаммами. Ввиду этого данный тест рекомендован только в качестве скрининга. Разработаны коммерческие ИХА тест-системы для экспресс-анализа в виде пластиковых пластин с окнами для внесения материала, учёта результата и контроля, позволяющие определить не только наличие ГДГ в стуле, но также токсинов А и В. Данные тесты просты в использовании, позволяют быстро получить результат и не требуют специально обученного медицинского персонала, но по чувствительности уступают другим методам иммуноанализа и нет чётких критериев для интерпретации данных. В настоящее время в России по данным государственного реестра медицинских изделий зарегистрирован 1 набор реагентов (экспресс-тест) для определения антигенов C. difficile ГДГ + токсина А + токсина В в образцах кала методом ИХА, 2 набора реагентов (экспресс-тест) для определения антигенов токсина А + токсина В в образцах кала методом ИХА, 4 набора реагентов для диагностики in vitro токсинов А и В методом ИФА, 1 набор реагентов для диагностики in vitro токсинов А и В с помощью ПЦР-анализатора. Также зарегистрированы питательные среды, добавки и компоненты питательных сред для микробиологической диагностики C. difficile.

Комментарии: в качестве первичной ступени/скрининга рекомендуется определение ДНК C. difficile (ПЦР) или, при возможности, ГДГ (ИХА, ИФА, ПЦР). В случае отрицательных тестов клостридиальная инфекция исключается, дальнейшее исследование прекращается. При получении положительного результата следующим этапом рекомендуется провести тест для определения токсинов А и В (ИХА или ИФА). Положительный результат второго теста подтверждает наличие клостридиальной инфекции. В случае отрицательного результата второго теста необходима тщательная клиническая оценка, поскольку такая лабораторная картина может быть в трёх ситуациях: C. difficile с уровнем токсина ниже порога обнаружения, ложноотрицательный результат ИХА или ИФА на токсины А и В или носительство C. difficile. Образцы стула с отрицательным результатом на наличие ГДГ, но с положительным результатом на наличие токсинов должны быть протестированы повторно, так как данный результат недействителен (см. Приложение Б).

Комментарии: в зависимости от степени тяжести и наличия осложнений в общем (клиническом) анализе крови может наблюдаться повышение уровня лейкоцитов (лейкоцитоз), в анализе крови биохимическом общетерапевтическом — повышение уровня С-реактивного белка, гипоальбуминемия, маркеры острого почечного повреждения. В случае лёгкого/умеренной тяжести течения энтероколита, вызванного C. difficile, в анализах крови может наблюдаться лейкоцитоз до 15 × 10⁹/л, уровень креатинина не более 1,5 мг/дл. При тяжёлом/осложнённом течении заболевания в общем (клиническом) анализе крови — признаки лейкоцитоза (более 15 × 10⁹/л), в анализе крови биохимическом общетерапевтическом могут быть выявлены признаки нарушения функции органов-мишеней, а именно повышение креатинина более 1,5 мг/дл или более чем в 1,5 раза выше исходного уровня. У таких пациентов могут определяться признаки нарушения электролитного баланса, гиповолемии, признаки лактоацидоза. В случае развития осложнений также повышаются маркеры системного воспаления (СРБ), развивается гипоальбуминемия. При развитии гипотензии могут наблюдаться признаки дисфункции органов-мишеней, вторичных по отношению к гипоперфузии, например повышение печёночных ферментов.

2.4. Инструментальные диагностические исследования

Комментарии: методы визуализации органов брюшной полости не являются методом выбора при диагностике клостридиальной инфекции. Их использование имеет большое значение при диагностике осложнений. У пациентов с лёгкой/умеренной тяжести течением энтероколита, вызванного C. difficile, дополнительные методы визуализации не требуются. В случае проведения данных методов у таких пациентов могут определяться вздутие петель и утолщение стенки толстой кишки. Ультразвуковая визуализация особенно эффективна для контроля ширины просвета толстой кишки. Обзорная рентгенография органов брюшной полости может выявить расширение петель тонкой и толстой кишки, наличие уровней жидкости и воздуха в петлях кишки, наличие свободного воздуха в брюшной полости. Использование перорального и внутривенного контрастирования при проведении компьютерной томографии эффективно у пациентов с тяжёлой клостридиальной инфекцией для определения токсического мегаколона, перфорации кишечника или других осложнений, требующих хирургического вмешательства. Наличие утолщения стенки толстой кишки по данным компьютерной томографии органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием у пациентов с неотчётливой клинической картиной и неубедительными лабораторными данными обладает высокой прогностической ценностью.

Комментарии: колоноскопия не показана пациентам с лёгким/умеренной тяжести течением энтероколита, вызванного C. difficile, подтверждённым лабораторными тестами. Данное исследование показано при наличии проблем с диагностикой энтероколита, вызванного C. difficile, в следующих клинических ситуациях: при наличии типичной клинической картины C. difficile-энтероколита, но отрицательных результатах лабораторного тестирования фекалий; при отсутствии ответа на стандартный курс лечения; при подозрении на альтернативный диагноз, когда необходима прямая визуализация и/или биопсия слизистой оболочки толстой кишки. Колоноскопия может быть выполнена при резком ухудшении течения заболевания для определения срочности оперативного вмешательства, например при подозрении на кишечную непроходимость. В этих ситуациях предпочтительна ограниченная гибкая ректороманоскопия с минимальной инсуффляцией воздуха или без неё, чтобы избежать перфорации воспалённой толстой кишки. Псевдомембраны, обнаруженные во время процедуры, представляют собой возвышающиеся бляшки белого или жёлтого цвета, обычно диаметром около 2 см, которые распределены неравномерно и разделены нормальной слизистой оболочкой. Они не удаляются при промывании стенок кишечника. Распределение псевдомембран может варьировать, и их отсутствие не исключает инфекции C. difficile. Псевдомембраны редко встречаются при рецидивирующей клостридиальной инфекции или у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Следует помнить, что псевдомембранозный колит может быть проявлением болезни Бехчета, микроскопического колита, ВЗК, ишемического колита, а также вызван другими возбудителями (цитомегаловирус, E. coli). Морфологическое исследование слизистой толстой кишки не является обязательным условием диагностики энтероколита, вызванного C. difficile. Данное исследование может быть полезным при проведении дифференциального диагноза диареи, в частности для исключения других причин (например, микроскопический колит или ВЗК). При нормальных результатах как эндоскопического, так и морфологического исследования маловероятно, что колонизация C. difficile является причиной диареи.

3.Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Лечение следует назначать в случаях характерной клинической картины энтероколита, вызванного C. difficile, и положительных результатов лабораторного тестирования образцов стула. Пациенты с осложнённым течением клостридиальной инфекции должны получать лечение в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Назначение лечения эмпирически возможно в случаях характерной клинической картины, в том числе молниеносного начала и прогрессирования симптомов, но отрицательных результатов лабораторных тестов на C. difficile. Выбор препарата и схем лечения зависит от степени тяжести эпизода, наличия осложнений и того, является ли эпизод первичным, рецидивом или реинфекцией.

Ранее препаратом выбора в качестве первой линии лечения выступал метронидазол**, второй — ванкомицин**. Однако в настоящее время имеется достаточно данных, подтверждающих эффективность ванкомицина** в качестве препарата первой линии лечения энтероколита, вызванного C. difficile. Помимо меньшей эффективности в достижении клинической ремиссии в сравнении с ванкомицином**, при лечении метронидазолом** зачастую необходимо пролонгирование лечения до 14 дней в связи с отсроченным ответом на лечение, чаще возникают рецидивы в течение 30 дней после лечения, а также могут наблюдаться различные побочные эффекты, в том числе нейротоксичность при повторном и длительном применении. В РФ зарегистрирован ванкомицин** в форме порошка для приготовления раствора для инфузий и раствора для приёма внутрь. При использовании раствора для лечения энтероколита, вызванного C. difficile, требуется бо́льшая стандартная суточная доза (1000 мг). Целью лечения является клиническое улучшение, нормализация лабораторных показателей, показателей методов визуализации брюшной полости (при наличии их изменений), эндоскопической картины (при псевдомембранозном колите) и предотвращение рецидива заболевания.

3.1.1. Общие рекомендации

3.1.2. Энтероколит, вызванный C. difficile, лёгкой/умеренной степени тяжести

3.1.3. Энтероколит, вызванный C. difficile, тяжёлого течения

3.1.4. Энтероколит, вызванный C. difficile, осложнённого течения

3.1.5. Рецидивирующий энтероколит, вызванный C. difficile

Предполагается, что у четверти пациентов будет ещё как минимум один эпизод после лечения #метронидазолом** или #ванкомицином**. Последующие эпизоды могут быть вызваны леченным ранее штаммом (рецидив) или колонизацией новым штаммом (реинфекция) при наличии факторов риска. Независимо от штамма лечение будет одинаковым. Для определения оптимальной тактики лечения важно дифференцировать первый рецидив от рецидивирующего течения с более чем одним эпизодом.

Комментарии: по результатам исследований предполагается, что назначение рифаксимина после основного курса лечения может быть эффективной мерой снижения частоты рецидивов. Согласно международным рекомендациям #рифаксимин следует назначать после основного курса лечения в дозировке 400 мг 3 раза в день в течение 10 или 20 дней. Однако вопрос о целесообразности, дозировке и длительности остаётся спорным, особенно среди пациентов с высоким риском рецидива. В небольшом РКИ пациенты получали #рифаксимин в дозе 400 мг 3 раза в день или плацебо в течение 20 дней сразу после завершения стандартной терапии. Рецидивы диареи возникли у 7 из 33 (21 %), получавших #рифаксимин, и у 17 из 35 (49 %) пациентов, получавших плацебо (p = 0,018). Рецидивы клостридиальной инфекции возникли у 5 из 33 (15 %) пациентов, получавших #рифаксимин, и у 11 из 35 (31 %) пациентов, получавших плацебо (p = 0,11). В другом исследовании 4-недельный курс приёма #рифаксимина (400 мг 3 раза в день на протяжении 4 недель либо 400 мг 3 раза в день первые 2 недели, а далее 200 мг 3 раза в день в последующие 2 недели) достоверно снижал риск рецидивов в течение последующих 12 недель. Необходимы дальнейшие исследования высокого качества. Одной из потенциальных проблем, связанных с использованием рифаксимина, является возможность возникновения резистентности.

3.2. Хирургическое лечение

Комментарии: хирургическое вмешательство влияет на прогноз пациента с осложнённым течением клостридиальной инфекции. Показаниями для хирургического лечения служат токсический мегаколон, илеус, перфорация толстой кишки, перитонит, септический шок, синдром системной воспалительной реакции. Дополнительными факторами, связанными с повышенной смертностью и служащими дополнительными маркерами тяжести и показаниями к оперативному лечению, являются лейкоцитоз ≥ 25 × 10⁹/л и повышение уровня лактата ≥ 5 ммоль/л. Хирургическое лечение может быть рассмотрено в случаях неэффективности всех консервативных методов лечения. В систематическом обзоре было показано, что самыми сильными предикторами послеоперационной смертности являются предоперационная интубация, острая почечная недостаточность, полиорганная недостаточность и шок, требующий назначения адренергических и дофаминергических средств. Тотальная колэктомия с выведением илеостомы была связана с самыми низкими показателями смертности и повторных хирургических вмешательств. Однако менее обширные хирургические вмешательства могут быть рассмотрены для пациентов с ранней стадией заболевания.

3.3. Иное лечение: трансплантация фекальной микробиоты

За последние несколько десятилетий благодаря многочисленным исследованиям приобрела популярность трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ), которая в настоящее время является быстро развивающейся отраслью терапии. Фундаментальной концепцией является доставка физиологичной фекальной микробиоты из стула здорового донора в кишечник пациента с клостридиальной инфекцией для коррекции нарушения состава кишечной микробиоты. С момента её первого описания, датированного 1983 г., многочисленные систематические обзоры и РКИ продемонстрировали эффективность и безопасность данного метода лечения среди пациентов с рецидивирующей клостридиальной инфекцией. ТФМ была включена в более ранние международные клинические рекомендации по лечению рецидивирующей клостридиальной инфекции, а также предполагается её эффективность у пациентов с тяжёлым/осложнённым течением, не отвечающим на стандартный курс терапии при невозможности проведения хирургического лечения.

Изучено несколько методов доставки образцов от здорового донора — через зонд, инфузию с помощью колоноскопии, клизмы и пероральные капсулы с замороженной или лиофилизированной микробиотой. Было показано, что все методы имеют хороший уровень безопасности и схожие показатели эффективности (от 82 % до 95 % после одной или двух трансплантаций в большинстве исследований). Однако из опубликованных исследований не до конца ясно, какой путь введения более эффективен, так как отсутствуют рандомизированные исследования. Каждый из методов обладает своими преимуществами и недостатками. Например, низкая стоимость и отсутствие необходимости в седации, но невозможность осмотра слизистой толстой кишки при применении зонда; необходимость в седации и инвазивность, но возможность осмотра слизистой толстой кишки и взятия биопсии при использовании колоноскопии; простота и неинвазивность, но невозможность достичь левых отделов при использовании клизм; а также неинвазивность и простота, но высокая стоимость при использовании капсул.

Как правило, ТФМ хорошо переносится пациентами и имеет минимальные краткосрочные побочные эффекты, например боль в животе, вздутие живота, диарея, запор. Также описаны более тяжёлые осложнения, связанные с переносом образцов стула, такие как микроперфорация толстой кишки, желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК), перитонит. Долгосрочные последствия изменения микробиоты кишечника посредством ТФМ неизвестны. Учитывая разнообразие источников донорского стула, может наблюдаться рост бактерий, значение которых в настоящее время неизвестно, и некультивируемых бактерий, которые могут привести к непредвиденным последствиям для здоровья реципиента. В 2012 г. было проведено исследование с участием 77 пациентов, в котором наблюдали за реципиентами ТФМ в течение 3 месяцев. У четырёх из них (5 %) развились аутоиммунные или ревматологические заболевания. Однако нет достоверных доказательств причинно-следственной связи ТФМ с развитием этих заболеваний, что требует дальнейшего изучения. Сложность проведения ТФМ заключается в отсутствии стандартизированных протоколов скрининга и отбора образцов стула, а также стандартизированных критериев выбора доноров. Тщательный отбор здорового донора является важнейшим шагом для предотвращения ятрогенной передачи инфекций. В настоящее время проводятся клинические исследования фазы III для дальнейшего изучения эффективности и возможности использования ТФМ в качестве первой линии лечения клостридиальной инфекции.

3.4. Оценка эффективности лечения

4.Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Меры медицинской реабилитации направлены на профилактику осложнений и нежелательных последствий хирургического лечения. При лёгком или умеренном течении заболевания лечение проводится в амбулаторных условиях. Тяжёлое или осложнённое течение заболевания требует госпитализации в круглосуточный стационар с отделением реанимации и интенсивной терапии.

У пациентов, которым потребовалось хирургическое лечение энтероколита, вызванного C. difficile, возможна реабилитация в три этапа.

1-й этап — ранняя реабилитация, осуществляется непосредственно после хирургического лечения со 2-х по 14-е сутки. Основной задачей 1 этапа реабилитации является восстановление нормального функционирования ЖКТ после хирургического вмешательства. Именно на этом этапе чаще всего выявляются и должны быть корригированы нарушения мочеиспускания. Важная роль отводится также контролю гомеостаза, мероприятиям, направленным на заживление послеоперационных ран, купированию послеоперационного болевого синдрома, активизации пациента. В данный период проводится контроль общего анализа крови, биохимического анализа крови, коагулограммы крови, общего анализа мочи.

2-й этап реабилитации начинается после 15 суток и продолжается по мере необходимости в последующем. Направлен на окончательное заживление послеоперационных ран с контролем за деятельностью ЖКТ и других систем организма. Данный этап возможно осуществлять как амбулаторно, так и в условиях стационара дневного или круглосуточного пребывания.

3-й этап реабилитации осуществляется в поздний реабилитационный период у пациентов перед реконструктивно-восстановительной операцией. Основной задачей на данном этапе является компенсация функции ЖКТ, мероприятия, направленные на выявление и коррекцию функции запирательного аппарата прямой кишки.

5.Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Профилактические меры включают в себя предотвращение развития энтероколита, вызванного C. difficile (первичная профилактика) и рецидивов заболевания (вторичная профилактика). Учитывая то, что инфекция C. difficile является самой частой нозокомиальной инфекцией, а споры C. difficile обладают высокой контагиозностью, также выделяют профилактические меры распространения инфекции в стационаре при установленном случае заболевания.

5.1. Первичная профилактика

Комментарии: рациональное использование антибактериальных препаратов системного действия, а именно минимизирование частоты, длительности и количества принимаемых препаратов, является основной мерой профилактики клостридиальной инфекции. Основные аспекты такого использования антибактериальных препаратов системного действия включают назначение их для лечения бактериальных, но не вирусных инфекций, строго по показаниям, приём антибактериального препарата системного действия пациентом точно по назначению лечащего врача, а также предпочтителен выбор антибактериального препарата системного действия, действующего на определённый микроорганизм или группу микроорганизмов, но не широкого спектра действия. В частности, следует ограничить приём фторхинолонов, клиндамицина** и цефалоспоринов. Также было показано, что частота клостридиальной инфекции увеличивается параллельно с увеличением количества принимаемых антибактериальных препаратов системного действия. Доказано, что рациональное использование антибактериальных препаратов системного действия является наиболее экономически эффективным методом значимого снижения заболеваемости клостридиальной инфекцией.

Комментарии: более ранний мета-анализ и систематический обзор показал значительное снижение риска развития энтероколита, вызванного C. difficile, на фоне приёма антибиотиков, особенно у госпитализированных пациентов, при применении пробиотических штаммов Lactobacillus, Saccharomyces и смеси пробиотических штаммов. В недавнем мета-анализе оценили 19 РКИ, включавших 6261 пациента, получавших Saccharomyces boulardii, Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. и Streptococcus spp. Исследование показало многообещающие результаты со снижением на > 50 % частоты клостридиальной инфекции у пациентов, получавших пробиотики одновременно с антибиотиками. Причём эффективность была выше при назначении пробиотиков ближе к первой дозе антибиотика.

Прямым ингибирующим действием на токсины C. difficile обладает Saccharomyces boulardii (Saccharomyces boulardii CNCM I-745). Было показано, что этот пробиотический штамм ингибирует адгезию токсина А C. difficile к эпителиальным клеткам за счёт продукции протеазы, инактивирующей рецептор для токсина А C. difficile, препятствует образованию биоплёнки C. difficile (in vitro) и стимулирует образование антител против токсина А C. difficile. Кроме того, Saccharomyces boulardii CNCM I-745 способствует нормализации состава кишечной микробиоты, увеличению продукции КЦЖК, снижению воспалительной реакции за счёт ингибирования продукции провоспалительного цитокина ИЛ-8 и подавления ядерного фактора транскрипции κB (NF-κB), а также образованию вторичных жёлчных кислот, способных ингибировать вегетативные формы C. difficile. Saccharomyces boulardii стабилен в широком диапазоне рН, включая низкие значения, при воздействии солей жёлчных кислот и желудочно-кишечных ферментов, а также устойчив к действию антибактериальных препаратов, так как относится к виду грибков (дрожжей).

Результаты большого метаанализа подтверждают положительный эффект Saccharomyces boulardii в профилактике первого эпизода энтероколита, вызванного C. difficile. В недавнем крупном когортном исследовании с участием 8763 госпитализированных пациентов было показано, что у пациентов, получавших Saccharomyces boulardii одновременно с назначением антибиотиков, риск развития клостридиальной инфекции был ниже (ОШ = 0,57, 95 % ДИ 0,33–0,96) по сравнению с пациентами, не получавшими Saccharomyces boulardii (p = 0,035), при этом эффективность была достоверно выше при раннем назначении Saccharomyces boulardii.

На территории РФ в качестве лекарственного средства зарегистрирован пробиотик, в составе которого штамм Saccharomyces boulardii CNCM I-745. Включён в Практические рекомендации НСОИМ и РГА по применению пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков и обогащённых ими функциональных пищевых продуктов как лекарственное средство для профилактики антибиотико-ассоциированной диареи и клостридиальной инфекции. Рекомендуемая доза Saccharomyces boulardii CNCM I-745 — 5 × 10⁹ КОЕ 2 раза в день. Ограничением приёма данного пробиотика является возможная фунгемия у пациентов с ослабленным иммунитетом, а также у пациентов с ЦВК (центральным венозным катетером).

5.2. Вторичная профилактика (профилактика рецидивов)

Комментарии: пациенты, которым требуется дальнейшее назначение антибактериальных препаратов системного действия сразу или через короткое время после лечения клостридиальной инфекции, подвержены повышенному риску рецидива клостридиальной инфекции и осложнений. В таких случаях предполагается продление лечения ванкомицином** или назначение #ванкомицина** эмпирически в более низких дозах (например, 125 мг в сутки). Однако исследования немногочисленны и данные их противоречивы. В одном ретроспективном исследовании продление курса ванкомицина** более чем на 10–14 дней не показало положительных результатов в снижении риска рецидива. Опубликовано два ретроспективных когортных исследования, в которых изучался риск рецидива клостридиальной инфекции после успешного лечения первого эпизода у пациентов, получавших последующее лечение антибактериальными препаратами системного действия в сочетании или без с приёмом ванкомицина**. Оба исследования показали снижение риска рецидива при эмпирическом назначении #ванкомицина** при приёме антибактериальных препаратов системного действия в течение 90 дней или при повторной госпитализации в течение 1–22 месяцев после лечения эпизода энтероколита, вызванного C. difficile. Одно исследование показало снижение риска у пациентов с рецидивирующей клостридиальной инфекцией, но не у пациентов с одним эпизодом в анамнезе. В настоящее время отсутствуют проспективные рандомизированные исследования вторичной профилактики клостридиальной инфекции, которые могли бы послужить в качестве рекомендаций, но назначение #ванкомицина** в малых дозах на фоне приёма антибактериальных препаратов системного действия может быть целесообразным. Факторами, влияющими на необходимость такой профилактики, могут быть период времени между лечением эпизода клостридиальной инфекции и необходимостью назначения антибактериальных препаратов системного действия, количество и тяжесть предыдущих эпизодов, коморбидность пациента.

Комментарии: безлотоксумаб представляет собой полностью гуманизированное моноклональное антитело, нейтрализующее токсин В C. difficile. Препарат был одобрен FDA в 2016 г. для снижения риска рецидивов у пациентов из группы высокого риска, получающих лечение по поводу клостридиальной инфекции. Также препарат зарегистрирован в РФ. В двух многоцентровых плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы было показано, что у пациентов, получавших безлотоксумаб, наблюдалось значительное снижение частоты рецидивов энтероколита, вызванного C. difficile, после 12 недель лечения. Хотя большинство пациентов получали препарат в течение 6 дней после начала стандартного лечения антибиотиками, не было никаких различий в частоте рецидивов клостридиальной инфекции в зависимости от времени инфузии безлотоксумаба. Препарат вводят в дозе 10 мг/кг в виде инфузии в течение 60 минут без необходимости корректировки дозы при почечной или печёночной недостаточности. Несмотря на хорошую переносимость, у 10 % пациентов были отмечены побочные инфузионные реакции, препарат нужно с осторожностью применять у пациентов с сердечной недостаточностью. Результаты исследований показали, что применение безлотоксумаба не только снижает риск рецидивов, но также необходимость в проведении ТФМ, способствует сокращению повторных госпитализаций в течение 30 дней у пациентов с одним или несколькими факторами риска рецидива и сокращению сроков госпитализаций. Эффективность данного препарата в снижении риска рецидива клостридиальной инфекции не зависит от выбора антибактериального препарата стандартного курса лечения, времени постановки диагноза и времени инфузии. Несмотря на многообещающие свойства препарата, необходимы дальнейшие исследования для сравнения с ТФМ, стандартным курсом антибактериальной терапии в отношении эффективности, безопасности и стоимости.

5.3. Профилактика распространения C. difficile в стационаре

6.Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с энтероколитом, вызванным C. difficile, оказывается в виде: первичной медико-санитарной помощи; скорой, в том числе скорой специализированной, медицинской помощи; специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

Пациентам с энтероколитом, вызванным C. difficile, лёгкой степени или при подозрении на такое заболевание медицинская помощь оказывается в виде первичной медико-санитарной помощи в амбулаторных условиях врачами-терапевтами, врачами общей практики, врачами-гастроэнтерологами и врачами-инфекционистами, которые проводят комплекс лечебно-диагностических мероприятий, в том числе направленных на установление возбудителя заболевания и проведение первичных противоэпидемических мероприятий, осуществляемых медицинскими работниками медицинской организации.

Специализированная помощь пациентам с энтероколитом, вызванным C. difficile, оказывается в медицинских организациях или их структурных подразделениях, оказывающих специализированную медицинскую помощь (терапевтических, гастроэнтерологических, хирургических, инфекционных отделениях).

Показания для госпитализации в стационар: ввиду того, что заболевание является острым, госпитализация в круглосуточный стационар проводится в экстренном порядке при наличии следующих клинических ситуаций: 1) непереносимость пероральных препаратов для лечения; 2) обезвоживание; 3) наличие факторов риска тяжёлого/осложнённого течения энтероколита, вызванного C. difficile; 4) госпитализация или перевод в отделение интенсивной терапии показаны при тяжёлом течении заболевания или развитии осложнений (септический шок, сепсис, токсический мегаколон, перитонит, тяжёлая дегидратация с гипотонией и дисфункцией органов-мишеней).

Показания к выписке пациента из стационара:

1. Уменьшение выраженности клинических симптомов (нормализация стула, температуры тела, купирование боли в животе).
2. Нормализация лабораторных показателей.
3. Нормализация результатов инструментальных методов исследования, в том числе визуализации органов брюшной полости (толщина стенок толстой кишки) и эндоскопического исследования (исчезновение псевдомембран по данным колоноскопии при псевдомембранозном колите).
4. Нормализация функции других органов и систем, вовлечённых в патологический процесс при осложнённом течении заболевания (например, почек при развитии почечной недостаточности и т.д.).
5. Отказ пациента или его законного представителя от получения медицинской помощи в условиях круглосуточного стационара.
6. Необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи.

7.Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Прогностические факторы тяжёлого/осложнённого течения энтероколита, вызванного C. difficile, включают: пожилой возраст (≥ 65 лет), лейкоцитоз (> 15 × 10⁹/л), гипоальбуминемию (альбумин сыворотки < 30 г/л), повышение уровня креатинина в сыворотке крови (> 1,5 мг/дл или более чем в 1,5 раза выше исходного уровня креатинина, или снижение скорости клубочковой фильтрации на 25 % по сравнению с исходным уровнем), инфицирование гипервирулентным штаммом NAP1/B1/027. Здесь важно отметить, что среди пациентов со злокачественными новообразованиями и гематологическими заболеваниями количество лейкоцитов и креатинина могут иметь тенденцию к снижению. В связи с этим не все вышеперечисленные факторы могут быть применимы для данной группы пациентов и необходим персонализированный подход.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Приложение А3. Справочные материалы

Данные клинические рекомендации разработаны с учётом следующих нормативно-правовых документов: Федерального закона от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 08.08.2024) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»; Федерального закона от 29.11.2010 № 326-ФЗ (ред. от 25.12.2023) «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации»; Приказа Минздравсоцразвития России от 23.07.2010 № 541н (ред. от 09.04.2018); Приказа Минздравсоцразвития России от 31 января 2012 г. № 69н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи взрослым больным при инфекционных заболеваниях»; Приказа Минздрава России от 12 ноября 2012 г. № 906н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «гастроэнтерология»; Приказа Минздрава России от 13 октября 2017 г. № 804н «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»; Приказа Минздрава России от 2 мая 2023 г. № 205н; Приказа Минздрава России от 07 октября 2015 г. № 700н; Приказа Минздрава России от 10 мая 2017 г. № 203н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи»; СанПиН 3.3686-21 «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней»; МКБ-10; МУ 4.2.2039-05; МУК 4.2.2746-10; МУ 1.3.2569-09; Клинических рекомендаций НАСКИ и АКР по диагностике, лечению и профилактике Clostridium difficile-ассоциированной диареи (CDI), 2017 г.; Практических рекомендаций НСОИМ, РГА и РОПНИЗ по диагностике и лечению Clostridioides difficile-ассоциированной болезни у взрослых (2023).

Приложение В. Информация для пациента

Уважаемый пациент! C. difficile может обитать в кишечнике здорового человека в небольшом количестве в составе нормальной микробиоты. Споры этой бактерии могут находиться на любой поверхности и попадать в желудочно-кишечный тракт путём их проглатывания. Поэтому одной из профилактических мер служит соблюдение правил гигиены (например, мыть руки перед приёмом пищи, особенно после посещения медицинских организаций, не употреблять в пищу немытые продукты). Но даже наличие бактерии в кишечнике или попадание её спор в желудочно-кишечный тракт не приведёт к развитию заболевания, если нет факторов, способствующих чрезмерному её росту. Основным фактором изменения нормального состава микробиоты служит приём антибактериальных препаратов системного действия. Чрезвычайно важно принимать антибактериальные препараты системного действия, когда это действительно необходимо и только по назначению врача, так же как и другие лекарственные средства. Если у Вас появилась диарея, то необходимо обратиться к врачу для решения вопроса о необходимом дообследовании и получения рекомендаций по лечению. Не нужно заниматься самолечением. Вовремя начатое и правильное лечение позволяет полностью излечиться от заболевания и избежать развития осложнений.

Приложение Г1–ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента

Бристольская шкала формы кала (Bristol Stool Form Scale)

Источники: Lewis SJ, Heaton KW. Stool form scale as a useful guide to intestinal transit time. Scand J Gastroenterol. 1997; 32(9): 920–4; Lacy B.E. et al. Bowel Disorders. Gastroenterology. 2016; 150(6): 1393–1407.e5. Тип: шкала оценки. Назначение: мониторинг изменений функций кишечника и кишечного транзита.

Ключ (интерпретация): тип 1 и 2 характеризуют запор; тип 3, 4, 5 характеризуют нормальный стул; тип 6 и 7 характеризуют диарею.

Пояснения: шкала применяется наряду с оценкой частоты дефекации и наличия кишечных симптомов (боль при дефекации, чувство неполного опорожнения кишечника).