Эндоскопическое ведение полипозных синдромов

Основные рекомендации

Введение

Колоректальный рак (КРР) занимает четвёртое место по заболеваемости и является второй по частоте причиной смерти от онкологических заболеваний в Европе. Хотя большинство случаев КРР спорадические, исследования близнецов показали, что до 35 % случаев КРР имеют семейный компонент. Приблизительно 2 %–5 % случаев КРР генетически детерминированы мутациями в гене аденоматозного полипоза кишки (APC), MUTYH, генах системы репарации неспаренных оснований ДНК или других предрасполагающих генах.

Хотя наследственные синдромы КРР редки, крайне важно, чтобы клиницисты распознавали эти синдромы и могли принимать правильные решения по ведению как пациента, так и членов его семьи, которые также могут находиться в группе риска. Поскольку все пациенты с полипозным синдромом имеют высокий риск развития злокачественных новообразований ЖКТ, для предотвращения развития рака или для его выявления на ранней стадии требуются эндоскопическое наблюдение и вмешательства. В настоящее время сохраняется неопределённость относительно интервалов наблюдения и оптимального эндоскопического ведения, а руководства по полипозным синдромам ограничены. Поэтому цель настоящего руководства, основанного на доказательствах и консенсусе и инициированного Европейским обществом гастроинтестинальной эндоскопии (ESGE), — предоставить клиницистам всеобъемлющий обзор возможностей ведения в отношении эндоскопического наблюдения и вмешательств при наиболее важных полипозных синдромах, а именно: семейном аденоматозном полипозе (САП), MUTYH-ассоциированном полипозе (MAP), синдроме Пейтца–Егерса (PJS), синдроме юношеского полипоза (JPS) и синдроме зубчатого полипоза (SPS) — обзор представлен в Таблице 1.

Существует несколько других генов, ассоциированных с полипозом, включая PTEN, GREM1, POLE/POLD1 и биаллельный NTHL1, которые не будут рассматриваться в настоящем руководстве из-за их низкой распространённости. Отдельное второе руководство посвящено эндоскопическому ведению семейных и наследственных неполипозных синдромов.

Методология

ESGE инициировало разработку настоящего руководства (председатель J.v.H.) и назначило руководителя проекта (M.v.L.), который пригласил перечисленных авторов к участию в разработке. Ключевые вопросы были подготовлены координирующей группой (M.v.L. и V.R.) и затем одобрены остальными участниками. Координирующая группа сформировала рабочие подгруппы, каждая со своим руководителем, и распределила между этими подгруппами ключевые темы.

Процесс разработки руководства включал телефонные конференции, встречи, а также онлайн- и личные обсуждения между членами комитета по разработке руководства с июля 2018 г. по июнь 2019 г. Поиск проводился в MEDLINE, Embase и Cochrane. Статьи отбирались путём скрининга названий и рефератов с последующим скринингом полных текстов. Результаты поиска были представлены всем членам комитета, и положения формулировались консенсусом. Уровни доказательности и сила рекомендаций оценивались по системе GRADE.

В мае 2019 г. черновик, подготовленный M.v.L. и V.R., был направлен всем членам группы. После получения согласия всех членов группы рукопись была рецензирована членом правления ESGE и внешним рецензентом и направлена для дополнительных комментариев в национальные общества — члены ESGE и отдельным членам. После этого она была представлена в журнал Endoscopy для публикации.

Поскольку литература по полипозным синдромам ограничена, внутри комитета по разработке руководства была организована процедура Delphi, состоявшая из двух раундов, с целью достижения консенсуса. Всех членов комитета, кроме научного сотрудника, попросили заполнить онлайн-опросник Delphi изолированно, а ответы были анонимизированы, чтобы участники не влияли друг на друга. В каждом раунде всех членов комитета сначала просили оценить все положения по уровню своего согласия с использованием семибалльной шкалы Ликерта: «Полностью согласен», «Очень согласен», «Согласен», «Ни согласен, ни не согласен», «Не согласен», «Совершенно не согласен» или «Категорически не согласен». Если положение не относилось к области их экспертизы, участники могли воздержаться. Во-вторых, участников спрашивали, ясно ли сформулировано положение, и давали возможность записать свои предложения по улучшению. После первого раунда голосования Delphi все положения обсуждались и при необходимости корректировались на личной встрече. Консенсус считался достигнутым, когда ≥ 80 % членов комитета проголосовали «Полностью согласен», «Очень согласен» или «Согласен» во втором раунде процедуры Delphi.

Обзор полипозных синдромов

1.Общие рекомендации для пациентов с полипозным синдромом

Ведение пациентов с полипозным синдромом представляет сложность. Строгое наблюдение этих пациентов с высококачественной эндоскопией и полипэктомией имеет ключевое значение. Доказано, что оказание медицинской помощи более эффективно, когда она предоставляется в организованной и координированной системе.

Данные Датского регистра полипоза показали значимо более низкий риск КРР у лиц, вызванных на обследование (call-up cases), по сравнению с пробандами, не находившимися под наблюдением. Программа выявления и наблюдения увеличила ожидаемую продолжительность жизни на 17,0 лет. По этим причинам пациентов с полипозом следует наблюдать в специализированных подразделениях (национальные регистры, центры медико-генетического консультирования или центры онкологического риска), где рекомендации по эндоскопическому наблюдению контролируются и аудируются, чтобы улучшить приверженность и обеспечить наивысшее качество помощи.

Интервалы наблюдения приведены в настоящем руководстве, однако у пациентов с конкретными жалобами — такими как анемия, выделение крови из прямой кишки или боль в животе — эндоскопические вмешательства следует выполнять по показаниям и не откладывать до следующего наблюдательного исследования.

Таблица 2 и Таблица 3 содержат сводку всех положений, включая возраст начала и интервал эндоскопического наблюдения.

2.Семейный аденоматозный полипоз и MUTYH-ассоциированный полипоз

2.1 Общие сведения

САП обусловлен аутосомно-доминантной мутацией в гене APC (Таблица 1). Заболевание характеризуется развитием до 100–1000 аденом по всей ободочной и прямой кишке, а также ассоциировано с внекишечными проявлениями. При отсутствии лечения кумулятивный риск развития КРР составляет 100 % при медиане возраста 35–45 лет. Ослабленный САП (AFAP; произвольно определяемый как < 100 аденом) ассоциирован с более поздним началом КРР, и абсолютный риск, как полагают, ниже, чем при классическом фенотипе (> 100 аденом). Дуоденальный аденоматоз — наиболее частое внекишечное проявление при САП, и нет надёжных данных, демонстрирующих, что у пациентов с AFAP дуоденальный фенотип отличается от такового при классическом САП. Приблизительно у 10 %–30 % пациентов с (ослабленным) полипозным фенотипом выявляемая мутация останется необнаруженной. У этих пациентов мы предлагаем проводить лечение в соответствии с их клиническим диагнозом.

Нет чёткого порогового значения для направления лица с колоректальными аденоматозными полипами в анамнезе на генетическое тестирование. Руководство Американской коллегии гастроэнтерологии рекомендует направление лиц с 10 аденоматозными полипами в анамнезе. Голландское руководство использует в качестве порога для направления 10 и более колоректальных аденоматозных полипов у пациентов моложе 60 лет и 20 и более — у лиц моложе 70 лет.

Другой основной аденоматозный полипозный синдром — MAP, обусловленный биаллельной мутацией в гене MUTYH. Хотя имеется значительное фенотипическое перекрытие с САП, MAP часто ассоциирован с меньшим числом колоректальных полипов и более поздним возрастом начала, хотя наблюдается значительная фенотипическая вариабельность. Пожизненный риск КРР у пациентов с MAP составляет от 19 % до 43 %.

2.2 Колоноскопическое наблюдение

По сравнению со спорадическими опухолями САП характеризуется крайне ранним и мультифокальным канцерогенезом. Однако последовательность «аденома–карцинома» не ускорена: аденомам требуется до 15 лет для малигнизации. Исследования у пациентов с известной мутацией APC или клиническим полипозом показали, что медиана возраста развития полипов составляет 12–17 лет. Кроме того, частота КРР в возрасте до 20 лет очень низка — приблизительно 1,3 %.

Данные также указывают, что локализация мутации APC может влиять на тяжесть заболевания и развитие рака. Однако существует широкий спектр колоректальной полипозной нагрузки при САП и AFAP, и помощь должна быть персонализированной. Поэтому мы рекомендуем начинать колоноскопическое наблюдение в возрасте 12–14 лет.

Активное эндоскопическое наблюдение ассоциировано с последующим снижением заболеваемости КРР и смертности от него, главным образом благодаря своевременному раннему хирургическому вмешательству. Исследования показали, что КРР был диагностирован у 47 %–69 % симптомных пациентов с САП, в противоположность 2 %–4 % родственников с САП, у которых КРР был обнаружен при скрининге.

У 16 %–40 % лиц с 20–100 аденомами, у которых САП был исключён, обнаруживалась мутация MUTYH. Кроме того, биаллельные мутации MUTYH обнаруживаются у 7,5 %–12,5 % пациентов с > 100 аденомами, у которых не найдена патогенная мутация APC. Nieuwenhuis и соавт. продемонстрировали, что колоректальный полипоз был диагностирован в среднем возрасте 44,8 года у 254 носителей биаллельной мутации MUTYH, при этом КРР был диагностирован у 58 % этих лиц в среднем возрасте 48,5 года. Более того, у этих пациентов был 11 %-й риск развития метахронного КРР в течение 5 лет после операции, что предполагает возможность ускоренного канцерогенеза у носителей биаллельной мутации MUTYH.

У пациентов с моноаллельной мутацией MUTYH аденоматозный полипоз не развивается. Однако у них, по-видимому, имеется слегка повышенный риск развития КРР по сравнению с общей популяцией, хотя этого недостаточно для обоснования усиленного наблюдения. Тактика ведения этих лиц должна быть такой же, как для лиц из общей популяции.

2.3 Ведение колоректальной неоплазии у пациентов с сохранной ободочной кишкой

Нет данных, указывающих на то, что эндоскопическая полипэктомия сама по себе является адекватной стратегией ведения пациентов с САП. (Лапароскопическая) профилактическая операция считается стандартом помощи. Большинство исследований выявляют очень узкое окно между диагностикой полипоза ободочной кишки и операцией. Однако отсрочка операции может рассматриваться исходя из общей полипозной нагрузки, в частности у лиц с ослабленным фенотипом. Некоторые пациенты с мягким полипозом могут даже вестись эндоскопически.

Кроме того, колэктомия с илеоректальным анастомозом вместо проктоколэктомии с илеоанальным резервуарным анастомозом может рассматриваться, если полипозная нагрузка в прямой кишке относительно ограничена (обычно < 20 аденом). При выборе операции следует учитывать личный или семейный анамнез десмоидных опухолей либо зародышевую мутацию, предрасполагающую к десмоидам. Кроме того, профилактическая операция должна быть персонализирована исходя из предпочтений пациента и после тщательного обсуждения последствий для качества жизни и фертильности.

Химиопрофилактика была предложена как потенциальная стратегия снижения полипозной нагрузки. До настоящего времени ни один химиопрофилактический препарат не имеет одобренного показания для ведения САП или MAP. Поэтому стандартом помощи остаются эндоскопическое ведение и, при необходимости, последующая профилактическая операция.

2.4 Наблюдение и ведение колоректальной неоплазии после (прокто)колэктомии

У пациентов с САП после тотальной колэктомии с илеоректальным анастомозом наибольшую озабоченность вызывает частота развития рака в оставшейся прямой кишке. Кумулятивный риск рака прямой кишки варьирует от 11 % до 24 %, тогда как кумулятивный риск смерти от рака прямой кишки составляет от 9 % до 12,5 %. Описаны четыре независимых предиктора прогрессирующего заболевания прямой кишки: число полипов в прямой кишке более 20 или число полипов в ободочной кишке 500 и более до колэктомии, мутация APC в кодонах 1250–1450 и возраст менее 25 лет на момент операции.

У пациентов с САП после проктоколэктомии с илеоанальным резервуарным анастомозом частота рака в резервуаре ниже, чем в прямокишечной манжете. В систематическом обзоре, включившем 92 случая рака, связанного с резервуаром, 23 рака (25 %) развились в резервуаре и 69 (75 %) — в анальной переходной зоне. В большой серии 206 пациентов с САП, перенёсших проктоколэктомию с илеоанальным резервуарным анастомозом, риск развития аденом в резервуаре составил 22 % в группе мукозэктомии с ручным анастомозом, тогда как у 51 % развились аденомы в остатке прямой кишки и/или в резервуаре после механического (аппаратного) илеоанального резервуарного анастомоза (медиана наблюдения 10,3 года). Другие исследования показали, что мукозэктомия с ручным анастомозом ассоциирована с более низким риском аденом. Всегда следует выполнять ретрофлексию в прямой кишке, чтобы адекватно осмотреть анальную переходную зону.

Доказательств относительно того, как вести полипы в остатке прямой кишки или в резервуаре, а также относительно подходящего интервала между эндоскопиями, недостаточно. Некоторые эксперты показали, что даже в тяжёлых случаях полипоза прямой кишки полипозную нагрузку в её остатке можно эффективно снизить холодной петлевой полипэктомией и эндоскопическими подслизистыми резекциями. Одно исследование рекомендует использование аргоноплазменной коагуляции, но без доказательств её влияния на профилактику рака.

2.5 Наблюдение и ведение двенадцатиперстной кишки

Лица с САП также имеют высокий риск развития аденом двенадцатиперстной кишки. У 30 %–92 % пациентов с САП выявляются дуоденальные аденомы, при пожизненном риске, приближающемся к 100 %. Однако лишь у меньшинства пациентов развивается рак двенадцатиперстной кишки, с кумулятивным риском от 4 % до 10 % к 60 годам. Медиана возраста на момент диагноза рака двенадцатиперстной кишки варьировала от 52 до 67 лет. Регулярное наблюдение двенадцатиперстной кишки и профилактическая операция привели к значимому улучшению прогноза у пациентов с САП.

Во время эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) тяжесть дуоденального полипоза оценивают по системе классификации Spigelman (Таблица 4). Баллы за количество, размер, гистологию и степень дисплазии дуоденальных аденом дают стадию Spigelman от I до IV. Признаны несколько факторов риска развития рака двенадцатиперстной кишки: возраст; стадия Spigelman IV при первой эндоскопии; дуоденальные полипы ≥ 10 мм или содержащие дисплазию высокой степени; ампулярные аденомы с дисплазией высокой степени, с (тубуло)виллёзным компонентом или с дисплазией высокой степени. Для получения всех компонентов шкалы Spigelman нужны результаты патоморфологического исследования; однако рутинные биопсии дуоденальных полипов могут помешать оптической диагностике и будущей эндоскопической резекции из-за фиброза. Поэтому выполнение рутинных биопсий в настоящее время не рекомендуется. Если эндоскопическое удаление не требуется, поскольку аденомы малы и нет подозрения на инвазивный рост, стадию Spigelman следует определять на основании предыдущих патоморфологических заключений или оптической диагностики, чтобы установить тяжесть дуоденального полипоза и интервал наблюдения. В частности, следует точно оценивать и описывать зону ампулы, поскольку это преимущественная локализация развития аденом и рака.

Интервал наблюдения должен основываться как на стадии Spigelman, так и на отдельной оценке ампулы, при этом наблюдение адаптируется к более короткому интервалу. При нормальной ампуле интервал наблюдения 5 лет представляется безопасным; при аденоматозных изменениях в ампуле размером < 10 мм предлагается интервал наблюдения 3 года; а при ампуле ≥ 10 мм — интервал 1 год. Показано, что эндоскопия с использованием колпачка (cap-assisted) позволяет эффективно визуализировать ампулу у 95 % пациентов с САП, избегая необходимости дополнительной эндоскопии с боковой оптикой и создавая меньшую нагрузку на пациента. Показания к биопсии необходимо тщательно взвешивать, и биопсии не следует брать рутинно, поскольку биопсии ампулы могут привести к панкреатиту.

Девять сильно различающихся небольших одноцентровых исследований, включавших 6–35 пациентов, описали эффект эндоскопического удаления внеампулярных дуоденальных аденом у пациентов с САП. Наиболее часто сообщаемыми осложнениями были (интрапроцедурное) кровотечение и умеренная послепроцедурная боль в животе. За период наблюдения от 18 месяцев до 9,9 года был отмечен один случай рака двенадцатиперстной кишки — у пациента, отказавшегося от эндоскопического наблюдения после перенесённого тяжёлого постполипэктомического кровотечения. Частота рецидива в рубце резекции внеампулярных дуоденальных аденом широко варьировала — от 22 % до 100 %.

В одном исследовании 35 пациентов с САП и дуоденальным полипозом стадии Spigelman IV получали лечение аргоноплазменной коагуляцией мелких и плоских аденом и эндоскопической резекцией слизистой (EMR) для аденом на широком основании и плоских аденом более 10 мм. В этом исследовании баллы Spigelman снизились у 95 % пациентов. Более того, моделирующий анализ выявил снижение среднего балла Spigelman на 60 % через 150 месяцев. Однако Balmforth и соавт. показали, что снижение стадии у пациентов со Spigelman IV приводило к повышенной частоте прогрессирования дуоденального заболевания по сравнению с пациентами с первичным прогрессированием заболевания. Интервал наблюдения после дуоденальной полипэктомии должен определять эндоскопист-эксперт. Данных недостаточно, и необходимо лучше понимать биологию дуоденальных и ампулярных аденом и рака, чтобы разработать новую систему стратификации риска рака.

При MAP распространённость дуоденальных аденом ниже, чем у лиц с САП: 17 %–34 % при медиане возраста 50 лет. Лишь у 6 % этих пациентов с MAP развивалось поражение ампулы. Поскольку дуоденальный полипоз возникает в более позднем возрасте и с более медленным прогрессированием, чем у лиц с САП, наблюдение двенадцатиперстной кишки может начинаться в более старшем возрасте. Walton и соавт. показали, что лишь 8 из 92 пациентов с MAP (9 %) подверглись эндоскопическому вмешательству, начиная с 38 лет. В этой серии два рака двенадцатиперстной кишки были диагностированы у пациентов с MAP старше 60 лет, не находившихся под наблюдением. Раки двенадцатиперстной кишки у пациентов с MAP часто могут возникать без значительной дуоденальной полипозной нагрузки.

Дуоденальные полипы при САП и MAP часто возникают в области ампулы. Для профилактики рака ампулы у лиц с аденоматозными изменениями ампулы может выполняться эндоскопическая ампуллэктомия. Однако ампуллэктомия ассоциирована с тяжёлыми осложнениями, поэтому пользу и вред следует взвешивать в опытном мультидисциплинарном формате. Эффект эндоскопической ампуллэктомии оценивался в трёх небольших наблюдательных исследованиях, включавших 8–28 пациентов с САП. В этих сериях частота осложнений была высокой: панкреатит (19 %–20 %), кровотечение (4 %–13 %) и боль в животе (8 %). Рецидив в зоне ампуллэктомии возникал в 0–67 % случаев после наблюдения длительностью от 53 до 85 месяцев, без признаков рака ампулы. В одном исследовании 15 пациентов с САП двоим (13 %) потребовалась операция после многократных повторных эндоскопических резекций.

Наконец, если эндоскопическая ампуллэктомия показана, но невыполнима в экспертном центре, пациента следует направить на хирургическое вмешательство.

В литературе эндоскопическая ультрасонография (ЭУС) для предлечебного стадирования опухолей ампулы рассматривалась преимущественно в отношении продвинутого рака ампулы. Одно исследование, посвящённое ампулярным аденомам у 38 пациентов с САП, не показало полезности ЭУС и не дало информации о вовлечении протоков. Сравнение предоперационного стадирования опухолей ампулы показало сопоставимую точность ЭУС и внутрипротокового УЗИ (IDUS) — 63 % (ЭУС) и 78 % (IDUS), в частности для продвинутых стадий. С другой стороны, завышение стадии при ЭУС/IDUS происходило в 25 %–40 % случаев доброкачественных аденом или ранних раков. Поэтому ЭУС и IDUS имеют ограничения при предлечебной оценке опухолей ампулы с завышением стадии ранних и даже доброкачественных образований.

У пациентов с САП полипы фундальных желёз описываются в 20 %–88 % случаев. Считается, что полипы фундальных желёз имеют малую склонность к злокачественной трансформации. С другой стороны, аденомы желудка рассматриваются как обладающие предраковым потенциалом, учитывая, что 8 %–14 % аденом желудка содержат дисплазию высокой степени. Исторически риск развития рака желудка у западных пациентов с САП не оказывался выше, чем в общей популяции. Однако две недавние серии из западных стран описали 17 случаев рака желудка с медианой возраста на момент диагноза между 50 и 60 годами. В обеих сериях проксимальные раки были ассоциированы с «ковровым» полипозом фундальных желёз, который может делать выявление предраковой аденомы крайне трудным. Эти находки указывают, что выявление и резекция аденом желудка важны для предотвращения развития рака желудка, но в настоящее время нет данных о том, эффективно это или нет.

Два ретроспективных исследования сообщили, что 4 %–6 % пациентов с САП были оперированы по поводу дуоденального полипоза, при этом смертность после панкреасосохраняющей дуоденэктомии составляла от 5 % до 33 %. Внутригоспитальная заболеваемость составила 49 % без различий между пациентами с доброкачественным аденоматозом и раком. После дуоденэктомии аденомы возникли у 78 % пациентов с САП в неодуоденуме в среднем через 46 месяцев, что указывает на необходимость эндоскопического наблюдения у этих пациентов. Поэтому крайне важно, чтобы неодуоденум был доступен для эндоскопического наблюдения.

3.Синдром Пейтца–Егерса

3.1 Общие сведения

PJS характеризуется развитием гамартомных полипов. PJS диагностируется по клиническим критериям (Таблица 1) или по патогенной зародышевой мутации в гене серин-треониновой киназы 11 — гене-супрессоре опухолей (STK11/LKB1), которая обнаруживается у 80 %–94 % пациентов с PJS. Лица с периоральной или щёчной пигментацией и/или двумя и более гамартомными полипами ЖКТ либо с семейным анамнезом PJS должны быть направлены на генетическое тестирование.

Преобладающей клинической особенностью PJS является полипоз ЖКТ, наиболее часто обнаруживаемый в тонкой кишке (60 %–90 %), где полипы могут вызывать кровотечение, анемию и инвагинацию. Кумулятивный риск злокачественных новообразований ЖКТ (исключая рак поджелудочной железы) сообщался на уровне около 33 % к 60 годам, возрастая до 57 % к 70 годам. Однако данные часто исторические, ретроспективные и подвержены смещению, которое, вероятно, завышает риск рака.

Наблюдение ЖКТ у пациентов с PJS имеет две цели: (i) выявить полипы ЖКТ, которые могут вызвать осложнения (кровотечение, анемия, инвагинация) и должны быть удалены (в частности, осложнения, связанные с полипами тонкой кишки, являются преобладающей клинической проблемой); (ii) выявить рак (возникающий в основном у взрослых) на ранней стадии.

3.2 Наблюдение с помощью эзофагогастродуоденоскопии и колоноскопии

Большинство исследований риска рака у пациентов с PJS — одноцентровые когортные исследования, довольно небольшие, что может завышать риск рака из-за смещения отбора. Giardiello и соавт. выполнили систематический обзор, включивший 210 пациентов с PJS из шести исследований, и сообщили о кумулятивном риске рака желудка 29 % в возрасте 15–64 лет с относительным риском (ОР) 213 (95 % доверительный интервал [ДИ] 96–368) по сравнению с общей популяцией. Средний возраст диагностики рака желудка составлял 30–40 лет. Кумулятивный риск рака ободочной кишки составил 39 % в возрасте 15–64 лет с ОР 84 (95 %ДИ 47–137).

Нет проспективных исследований, оценивающих эффект стратегий наблюдения в отношении рака желудка, рака двенадцатиперстной кишки или КРР. Более того, нет доказательств относительно вида и частоты наблюдения, а также возраста начала/прекращения. Гамартомы преимущественно обнаруживаются в тонкой и ободочной кишке и лишь изредка вызывают осложнения в пищеводе или желудке. Latchford и соавт. оценили 28 пациентов с PJS, перенёсших одну или более наблюдательных эндоскопий к 18 годам. У 17 пациентов был обнаружен значимый гастродуоденальный или колонический полип, включая 20 гастродуоденальных полипов размером более 10 мм. В этой серии не было отмечено развития рака ЖКТ ни у одного пациента с PJS. Кроме того, дисплазия или атипия наблюдались очень редко.

3.3 Наблюдение тонкой кишки

Симптомы, связанные с полипами тонкой кишки, часты, и инвагинация наблюдается к 10 годам у 33 % и к 20 годам у 50 % пациентов с PJS. Кумулятивный риск рака тонкой кишки составил 13 % с ОР 520 (95 %ДИ 220–1306). Средний возраст диагностики рака тонкой кишки составлял 37–42 года. Однако эти данные трудно интерпретировать из-за малого размера исследований, что может завышать риск рака вследствие смещения отбора, а также из-за ошибочной трактовки псевдоинвазии как рака.

В настоящее время МР-энтероклизис / МР-энтерография (MRI-E) и видеокапсульная эндоскопия (VCE) являются наиболее используемыми методами визуализации для выявления полипов в тонкой кишке. Существует четыре исследования, сравнивавших MRI-E и VCE, включивших в общей сложности 47 пациентов с PJS. Gupta и соавт. не обнаружили значимой разницы между двумя методами в выявлении клинически значимых полипов (> 10 мм), в противоположность Urquhart и соавт., которые показали превосходство VCE над MRI-E. Оба метода пропускают клинически значимые полипы (> 15–20 мм или полипы меньшего размера, которые всё же вызывают симптомы). На основании имеющейся литературы и VCE, и MRI-E являются разумными вариантами наблюдения тонкой кишки.

3.4 Ведение полипов тонкой кишки

В когортном исследовании, включившем 110 пациентов с PJS, у 69 % развилась по меньшей мере одна инвагинация при медиане возраста 16 лет. Инвагинация возникала в тонкой кишке в 95 % случаев. По данным гистологии 37 случаев, инвагинация возникала из-за полипов с медианой диаметра 35 мм (15–60 мм). Практически во всех публикациях показанием к баллонной эндоскопии считаются полипы более 10–15 мм по данным VCE или MRI-E, хотя в некоторых исследованиях использовался порог 20 мм. Несколько исследований показали, что полипэктомия значимых полипов тонкой кишки может предотвратить необходимость экстренной операции.

Баллонная энтероскопия обеспечивает возможность полипэктомии практически у всех пациентов с клинически значимыми полипами. Показано, что однобаллонная и двухбаллонная энтероскопия (DBE) эффективны для удаления полипов размером до 60 мм и 100 мм соответственно. Ранее выполненные операции на брюшной полости не являются противопоказанием к баллонной энтероскопии. У лиц со слишком большим числом полипов тонкой кишки либо с крупными или полипами высокого риска может выполняться лапароскопически-ассистированная DBE или интраоперационная энтероскопия.

Влияние на снижение риска рака неизвестно. В литературе по DBE, сообщившей о более чем 3000 полипэктомий, детально описана лишь одна аденокарцинома тощей кишки T2N0.

4.Синдром юношеского полипоза

4.1 Общие сведения

Диагноз JPS основывается на клинических критериях (Таблица 1). Лица с пятью и более юношескими полипами в колоректальной зоне либо с любыми юношескими полипами в других отделах ЖКТ должны пройти генетическое тестирование. Зародышевая мутация в SMAD4 или BMPR1A идентифицируется примерно у 40 %–60 % лиц с клиническим диагнозом. Зародышевые мутации в этих генах приводят к двум относительно различным фенотипам. Носители мутации SMAD4 проявляются вовлечением ободочной кишки и желудка в сочетании с наследственной геморрагической телеангиэктазией (НГТ), тогда как у носителей мутации BMPR1A преимущественно развивается колонический фенотип. JPS ассоциирован с повышенным риском рака ЖКТ, варьирующим от 39 % до 68 %.

4.2 Колоноскопическое наблюдение

Практически все пациенты с зародышевыми мутациями SMAD4 и BMPR1A проявляются колоническими гамартомами с широким диапазоном выраженности заболевания — от нескольких полипов до более 100 полипов. Сообщалось об очень юных пациентах с симптомным полипозом (4–12 лет). В крупнейшей опубликованной серии из 84 случаев, соответствующих клиническим критериям JPS, из больницы Johns Hopkins, у 8 из 84 пациентов (9,5 %) развился КРР в возрасте от 30 до 58 лет с расчётным пожизненным риском 37 %. В другой ретроспективной серии из Балтимора частота колэктомии составила 49 %. Помимо классических случаев, значительно более тяжёлый фенотип был описан у пациентов, несущих микроделецию в хромосоме 10, затрагивающую как ген BMPR1A, так и PTEN.

4.3 Наблюдение с помощью эзофагогастродуоденоскопии

Пожизненные риски внекишечных раков, включая рак желудка, поджелудочной железы и тонкой кишки, трудно количественно оценить из-за отсутствия качественных данных. Сообщаемые риски варьируют от 20 % до 60 %. Однако на них, вероятно, влияет завышение риска из-за смещения отбора. Рак желудка не сообщался у пациентов моложе 35 лет. Однако у большинства носителей мутации SMAD4 гастральные гамартомы развиваются в раннем возрасте и могут прогрессировать в тяжёлый диффузный гамартомный гастрит, имитирующий болезнь Менетрие, во взрослом возрасте. С другой стороны, по ограниченным данным, у носителей BMPR1A, по-видимому, нет вовлечения желудка.

4.4 Наблюдение тонкой кишки

Вовлечение тонкой кишки при JPS редко и, если имеется, локализуется преимущественно в двенадцатиперстной кишке. Wain и соавт. обнаружили распространённость дуоденальных полипов 29 % у носителей мутации SMAD4. Вовлечение дистальных отделов двенадцатиперстной кишки при JPS не описано. Кроме того, не сообщалось о случаях карциномы тощей или подвздошной кишки. Поэтому ЭГДС представляется достаточной для наблюдения тонкой кишки у пациентов с JPS. Наконец, ассоциация мутации SMAD4 с НГТ предполагает, что в экспертных центрах ведение железодефицитной анемии, не объяснимой данными ЭГДС и колоноскопии, может быть показанием к оценке тонкой кишки с помощью VCE. У пациентов с признаками НГТ следует выполнять скрининг на сосудистые образования в других органах.

5.Синдром зубчатого полипоза

5.1 Общие сведения

SPS выделился как наиболее частая форма полипоза с оценочной распространённостью до 1:111 (0,9 %) в когортах скрининга на основе анализа кала на скрытую кровь и до 1:238 (0,42 %) в когортах первичного скрининга. SPS часто группируют с наследственными полипозными синдромами, хотя лежащий в основе генный дефект пока не идентифицирован. SPS диагностируется по клиническим критериям, определённым критериями Всемирной организации здравоохранения и недавно пересмотренным (Таблица 1).

Распространённость КРР у пациентов с SPS оценивается в диапазоне от 15 % до 30 %, и имеется повышенный риск КРР до момента или на момент диагностики и лечения SPS. В одной проспективной и трёх ретроспективных когортах кумулятивная 5-летняя заболеваемость КРР под эндоскопическим наблюдением составляла от 0 до 7,0 %.

5.2 Колоноскопическое наблюдение и ведение неоплазии

У пациентов с SPS успешное эндоскопическое лечение на момент диагноза (так называемая «фаза очищения», clearing phase) достижимо у большинства пациентов. Однако очищение в некоторых случаях требует приверженности, времени и экспертизы для выполнения большого числа полипэктомий за одну или несколько процедур. Соответственно, этих пациентов следует вести в специализированных подразделениях с эндоскопистами-экспертами, чтобы предотвратить ненужную операцию. Исследования с участием эндоскопистов-экспертов показали, что EMR крупных зубчатых образований проста, безопасна и имеет более низкую частоту рецидива, чем при аденомах.

Риск развития КРР во время эндоскопического наблюдения после диагностики и очищения исходной полипозной нагрузки представляется низким. По данным двух крупных ретроспективных когортных исследований, кумулятивная заболеваемость во время наблюдения варьировала от 0 до 3,1 % через 3–5 лет. Медиана интервала между наблюдательными колоноскопиями в этих когортных исследованиях варьировала от 12 до 19 месяцев. Хотя риск КРР во время наблюдения низок, одно ретроспективное и одно проспективное когортное исследование сообщили, что заболеваемость продвинутой неоплазией во время наблюдения достигает 34 %–42 % через 3 года наблюдения.

В недавнем исследовании 271 пациент с SPS проспективно наблюдался в течение медианы 3,6 года по персонализированному протоколу наблюдения. Пациентов наблюдали с интервалом либо 1, либо 2 года в зависимости от их последней полипозной нагрузки и риска метахронной продвинутой неоплазии. Пациентам с SPS рекомендовался интервал наблюдения 1 год, если: было удалено одно или более продвинутых зубчатых образований либо аденом; если кумулятивно было удалено ≥ 5 значимых полипов (зубчатые образования на широком основании [независимо от размера], аденомы [независимо от размера] и/или гиперпластические полипы > 5 мм); либо если во время последней фазы наблюдения/очищения потребовалась операция. Во всех остальных случаях рекомендовался интервал наблюдения 2 года. Кумулятивная заболеваемость КРР и продвинутой неоплазией через 5 лет составила 1,3 % и 44 % соответственно. У большинства пациентов рекомендовался 2-летний интервал. При соблюдении 2-летнего протокола заболеваемость продвинутой неоплазией при следующей колоноскопии составила 16 % по сравнению с 24 % при укороченном 1-летнем интервале (отношение шансов [ОШ] 0,57; 95 %ДИ 0,31–1,07). Эти доказательства предполагают, что наблюдение безопасно, менее трудоёмко, чем фаза очищения, и что у большой доли пациентов наблюдение может быть продлено до 2 лет. Во время наблюдения следует удалять все полипы ≥ 5 мм и все полипы любого размера с оптическим подозрением на дисплазию.

5.3 Продвинутая визуализация при колоноскопическом наблюдении

Исследования с тандемной колоноскопией продемонстрировали, что около 30 % зубчатых образований пропускаются при конвенциональной колоноскопии, и это особенно значимо при состояниях высокого риска, таких как SPS. Полезность виртуальной хромоэндоскопии (узкоспектральная визуализация [NBI]) при наблюдении SPS оценивалась в двух рандомизированных перекрёстных исследованиях. Первое одноцентровое исследование включило 22 пациентов и показало более низкую частоту пропуска полипов при NBI высокой чёткости (HD) по сравнению с HD-эндоскопией в белом свете (HD-WLE; ОШ 0,21; 95 %ДИ 0,09–0,45). Однако во втором многоцентровом исследовании сравнение общей частоты пропуска полипов при HD-WLE и NBI не показало значимой разницы (p = 0,065).

Недавно многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) оценило полезность конвенциональной хромоэндоскопии с индигокармином для выявления полипов ободочной кишки при SPS. Это исследование продемонстрировало значимо более высокую частоту дополнительного выявления полипов в группе HD-хромоэндоскопии (0,39; 95 %ДИ 0,35–0,44), чем в группе HD-WLE (0,22; 95 %ДИ 0,18–0,27; p < 0,001). HD-хромоэндоскопия выявила больше зубчатых образований (40 % против 24 %; p = 0,001), зубчатых образований проксимальнее сигмовидной кишки (40 % против 21 %; p = 0,001) и зубчатых образований > 5 мм проксимальнее сигмовидной кишки (37 % против 18 %; p = 0,013), чем HD-WLE. Поэтому, на основании этого единственного РКИ, применение конвенциональной хромоэндоскопии улучшает выявление полипов и может рассматриваться при наблюдении пациентов с SPS. Однако её рутинное использование необходимо взвешивать с учётом практических соображений.

Наконец, недавнее РКИ оценило полезность колоноскопии с Endocuff при наблюдении SPS. В этом исследовании, включившем 123 пациента с SPS, не было обнаружено статистических различий между колоноскопией с Endocuff и HD-WLE-колоноскопией в отношении выявления полипов в целом, зубчатых образований, зубчатых образований на широком основании и аденом.

5.4 Скрининг родственников первой степени родства

Большинство случаев SPS представляются несемейными. Однако наличие заболевания у членов семьи было описано в предыдущих сообщениях. Более того, различные исследования описали повышенную заболеваемость КРР у родственников пациентов с SPS. Boparai и соавт. изучили риск КРР у 347 родственников первой степени родства 57 пациентов с SPS; они установили абсолютный риск КРР 8 % и ОР 5,4 (95 %ДИ 3,7–7,8). Два других исследования сообщили об абсолютном риске КРР 12 %–15 % у родственников первой степени родства. Возраст на момент диагностики КРР у родственников составлял в этих исследованиях от 55 до 62 лет. При наблюдении этих родственников первой степени родства пациентов с SPS ретроспективные исследования обнаружили высокий риск КРР и продвинутых полипов. Hazewinkel и соавт. проспективно изучили результативность скрининговой колоноскопии у 77 родственников первой степени родства пациентов с SPS, у которых КРР не был обнаружен, при этом значимые полипы присутствовали у 43 % пациентов.

Обсуждение

Ведение пациентов с полипозными синдромами представляет сложность. Различные типы полипозного синдрома несут варьирующие риски широкого спектра злокачественных новообразований. Кроме того, фенотип может различаться у лиц, имеющих конкретную зародышевую мутацию, и даже внутри одной семьи и между членами семьи, несущими одну и ту же мутацию. Более того, у части пациентов с клиническим полипозом зародышевая мутация не может быть идентифицирована. Настоящее руководство даёт рамочную схему того, как эти пациенты должны вестись эндоскопически в соответствии с современной литературой и мнением экспертов (Таблица 2 и Таблица 3).

ESGE согласуется с руководствами Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) по полипозным синдромам у детей и молодых взрослых. Руководство ESPGHAN отличается от настоящего руководства в отношении интервала колоноскопии у пациентов с САП и сохранной ободочной кишкой: он составляет 1–3 года в руководстве ESPGHAN и 1–2 года в нашем руководстве. Мы решили согласовать интервалы наблюдения при САП и MAP, чтобы это было менее запутанным для эндоскопистов. Ещё раз: интервал должен основываться главным образом на фенотипе, и эндоскопист может удлинить интервал наблюдения исходя из характеристик аденом (число, размер и степень дисплазии). Главное отличие от руководства Американской коллегии гастроэнтерологии (ACG) — предлагаемая тактика эндоскопического ведения аденом желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов с (A)САП и MAP. В отличие от руководства ACG, руководство ESGE не рекомендует случайный забор материала из полипов фундальных желёз при наблюдательной ЭГДС. Кроме того, ESGE рекомендует эндоскопическую полипэктомию дуоденальных аденом ≥ 10 мм.