Эндоскопическое ведение синдрома Линча и семейного риска колоректального рака

Основные рекомендации

1.Введение

Колоректальный рак (КРР) занимает четвёртое место по заболеваемости и является второй ведущей причиной смерти от онкологических заболеваний в Европе. Хотя большинство случаев КРР спорадические, исследования близнецов показали, что до 35 % случаев КРР имеют семейный компонент.

В 2 %–5 % случаев КРР выявлено генетическое происхождение. Наиболее распространённый наследственный синдром КРР обусловлен конституциональным патогенным вариантом в одном из генов системы репарации неспаренных оснований ДНК (MMR) — MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 — или в 3′-концевой области гена EpCAM; он известен также как синдром Линча (СЛ) и ранее назывался наследственным неполипозным колоректальным раком (HNPCC). Около 2 %–4 % случаев КРР обусловлены СЛ. Помимо повышенного риска КРР, у лиц с СЛ выше риск развития рака эндометрия, желудка, тонкой кишки, желчных путей, яичника, мочевых путей, головного мозга и кожи. Из-за высокого риска рака крайне важно, чтобы клиницисты распознавали лиц с СЛ и могли принимать правильные решения по ведению как пациента, так и его родственников из группы риска. Случаи КРР, ассоциированные с полипозными синдромами, рассматриваются в отдельном руководстве.

Однако в большинстве случаев КРР с семейным компонентом генетическое происхождение не обнаруживается. Риск КРР в этой гетерогенной группе лиц варьирует. Фактический риск КРР зависит от числа поражённых членов семьи и возраста, в котором был поставлен диагноз любому поражённому члену семьи, и наблюдение следует предлагать этим лицам исходя из их расчётного риска КРР.

Настоящее руководство даёт обзор эндоскопического ведения лиц с СЛ. Кроме того, мы ставили целью определить семейный риск КРР для тех лиц с высоким риском КРР, которым, следовательно, следует предлагать наблюдение. Поскольку стратегии эндоскопического ведения при СЛ и при семейном риске КРР широко варьируют, мы стремились достичь консенсуса среди европейских экспертов путём применения процедуры Delphi.

2.Методология

ESGE инициировало разработку настоящего руководства (председатель Комитета по руководствам J.v.H.) и назначило руководителя проекта (M.v.L.), который пригласил перечисленных авторов к участию в разработке. Ключевые вопросы были подготовлены координирующей группой (M.v.L. и V.R.) и затем одобрены остальными членами группы. Координирующая группа сформировала рабочие подгруппы, каждую со своим руководителем, и распределила между ними ключевые темы.

Процесс разработки руководства включал телефонные конференции, встречи, а также онлайн- и личные обсуждения между членами группы с июля 2018 г. по июль 2019 г. Поиск проводился в MEDLINE, Embase и Cochrane Library. Статьи отбирались путём скрининга названий и рефератов с последующим скринингом полных текстов. Результаты поиска были представлены всем членам группы, и были сформулированы консенсусные положения.

Уровни доказательности и сила рекомендаций оценивались по системе GRADE.

Поскольку литература по семейному риску колоректального рака и по СЛ ограничена, для достижения консенсуса использовалась процедура Delphi, обычно состоящая из двух раундов. Всех членов группы, кроме научных сотрудников, попросили заполнить онлайн-опросник Delphi изолированно, а ответы были анонимизированы, чтобы участники не влияли друг на друга. В каждом раунде членов группы просили оценить все положения по уровню своего согласия с использованием семибалльной шкалы Ликерта: «Полностью согласен», «Очень согласен», «Согласен», «Ни согласен, ни не согласен», «Не согласен», «Совершенно не согласен» или «Категорически не согласен». Если положение не относилось к области их экспертизы, участники могли воздержаться. Во-вторых, участников спрашивали, ясно ли сформулировано положение, и давали возможность внести предложения по улучшению. После раунда Delphi все положения обсуждались и при необходимости корректировались на личной встрече. Консенсус считался достигнутым, когда ≥ 80 % членов группы проголосовали «Полностью согласен», «Очень согласен» или «Согласен» во втором раунде Delphi. Третий и четвёртый раунды Delphi организовывались только для положений, касающихся продвинутой визуализации.

В июле 2019 г. черновик, подготовленный M.v.L. и V.R., был направлен всем членам группы. После получения согласия всех членов группы рукопись была рецензирована членом правления ESGE и внешним рецензентом и направлена для дополнительных комментариев в национальные общества — члены ESGE и отдельным членам. После этого она была представлена в журнал Endoscopy для публикации.

3.Синдром Линча

3.1 Общие сведения

Эта часть руководства посвящена лицам с СЛ, определяемым как лица с конституциональным патогенным вариантом в одном из генов системы репарации неспаренных оснований (MMR) — MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 — либо с делециями в 3′-области гена EpCAM. Ключом к идентификации СЛ среди случаев КРР является тестирование опухолевой ткани на дефицит MMR, и в настоящее время это стратегия выбора у всех лиц с диагнозом КРР, установленным в возрасте до 70 лет.

По оценкам, на популяционном уровне распространённость СЛ составляет 1 на 279 (95 % доверительный интервал [ДИ] 192–493). Лица с СЛ подвержены риску раннего КРР и имеют высокий кумулятивный пожизненный риск КРР, который варьирует от 15 % до 70 % к 70 годам. Последовательность «аденома–карцинома», по-видимому, ускорена, при сообщаемом времени пребывания (dwell time) вплоть до 35 месяцев по сравнению с 10–15 годами при спорадическом КРР.

Для предотвращения развития КРР или для его выявления на ранней стадии колоноскопическое наблюдение при СЛ имеет ключевое значение. Регулярное колоноскопическое наблюдение у лиц с СЛ значимо снижало заболеваемость КРР и связанную с ним смертность более чем на 50 %. Лица с СЛ также имеют более высокий риск других злокачественных новообразований ЖКТ, для которых эндоскопическое наблюдение может быть вариантом.

3.2 Колоноскопическое наблюдение

3.2.1 Стандарты качества

Колоноскопия снижает заболеваемость КРР и смертность от него у лиц с СЛ. Постколоноскопические КРР определяются Всемирной организацией эндоскопии как опухоли, появляющиеся после колоноскопии, при которой рак не был диагностирован, и включают как интервальные, так и неинтервальные раки. Интервальные раки — это те, что выявлены до следующего рекомендованного наблюдательного исследования. Неинтервальные раки подразделяются на раки, выявленные в срок рекомендованного интервала наблюдения (тип A) или после него (тип B), либо когда последующий интервал наблюдения не был рекомендован (тип C), в пределах до 10 лет после колоноскопии.

Эпидемиологические исследования сообщили, что кумулятивная частота КРР к 70 годам среди лиц с СЛ, проходящих колоноскопическое наблюдение, может достигать 46 % среди носителей патогенных мутаций MLH1, 35 % — MSH2, 20 % — MSH6 и 10 % — PMS2. Некоторые авторы постулируют, что часть постколоноскопических КРР при СЛ может возникать из MMR-дефицитных крипт-фокусов без полиповидного характера роста и потому может быть трудно выявляема при колоноскопии. Однако ретроспективные описательные исследования, оценивавшие постколоноскопический КРР, показали связь с неполным исследованием, неадекватной подготовкой кишки и возможной неполной резекцией образований. Более того, рекомендации по интервалу между колоноскопиями соблюдаются не всегда, и недостаточная приверженность сообщалась как ещё один важный фактор постколоноскопического КРР.

Кроме того, в нескольких исследованиях с последовательными («спина к спине») колоноскопиями сообщалось о высокой частоте пропуска колоректальной неоплазии (12 %–74 %). Поэтому можно заключить, что высокие стандарты качества колоноскопии у лиц с СЛ соблюдаются не всегда. Однако доказательства в отношении ключевых индикаторов качества колоноскопии у лиц с СЛ ограничены.

Важна приверженность рекомендованным интервалам наблюдения. Некоторые исследования продемонстрировали, что проведение генетического тестирования и внедрение стандартизированных программ наблюдения улучшают приверженность. Национальные регистры, связанные с программами наблюдения и предлагающие регулярное эндоскопическое наблюдение с использованием напоминаний, демонстрируют высокие показатели приверженности.

По этим причинам лиц с СЛ следует наблюдать в специализированных подразделениях (национальные регистры, центры медико-генетического консультирования или центры онкологического риска), где рекомендации по эндоскопическому наблюдению контролируются с целью улучшения приверженности и аудита качества программы наблюдения. Следует подчеркнуть, что наблюдательные колоноскопии у лиц с СЛ должны соответствовать критериям качества колоноскопии ESGE.

3.2.2 Симптомные лица с СЛ

В настоящем руководстве обсуждаются интервалы наблюдения для бессимптомных лиц с СЛ. Однако лица с конкретными жалобами — такими как анемия, выделение крови из прямой кишки или боль в животе — должны быть осмотрены гастроэнтерологом, и эндоскопии могут быть показаны в более ранние сроки.

3.2.3 Колоноскопическое наблюдение: возраст начала

Подходящий возраст начала наблюдения для достижения оптимальной эффективности в клинических исследованиях не установлен. Поэтому возраст начала оценивается исходя из индивидуального риска развития продвинутых аденом и КРР в определённом возрасте. Показано, что как риск развития раннего КРР, так и общий риск КРР зависят от вовлечённого гена MMR. В недавнем международном проспективном когортном исследовании, включившем более 3000 непоражённых носителей мутаций, кумулятивная заболеваемость КРР составила 46 %, 43 %, 15 % и 0 % для носителей патогенных вариантов MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2 соответственно после среднего периода наблюдения 7,8 года. Примечательно, что у носителей патогенных вариантов генов MSH6 и PMS2 не было КРР до 40 лет. Другие исследования подтвердили, что возраст начала КРР у носителей патогенных вариантов генов MSH6 и PMS2 был отложен на 10 лет по сравнению с носителями патогенных вариантов MLH1 и MSH2, с очень низким риском КРР до 30 лет. Аналогично, был крайне низким риск развития продвинутой аденомы (среднее число неопластических образований в возрасте 20–29 лет — 1,3 ± 0,5) или КРР (1 % за 5 лет) до 30 лет для носителей патогенных вариантов генов MLH1 и MSH2 при очень высоком числе лиц, которых необходимо обследовать, чтобы предотвратить одну смерть от КРР. Важно учитывать, что для предотвращения смещения отбора индексные случаи не включаются в ретроспективные и проспективные когортные исследования. Главным образом среди индексных случаев носители патогенного варианта MMR могут манифестировать КРР в более молодом возрасте, чем предлагаемый возраст начала наблюдения. Однако с учётом онкологических рисков и очень высокого числа лиц, которых необходимо обследовать для выявления одного образования при колоноскопии, представляется обоснованным отложить начало колоноскопического наблюдения до возраста как минимум 25 лет для носителей патогенных вариантов генов MLH1 и MSH2 и 35 лет для носителей патогенных вариантов генов MSH6 и PMS2.

Нет доказательств того, что колоноскопия ранее возраста самого молодого диагноза КРР в семье полезна; однако она может быть рекомендована в индивидуальном порядке после полного консультирования лица о рисках и пользе процедуры.

3.2.4 Интервал колоноскопического наблюдения

Рандомизированные контролируемые исследования наблюдения у носителей мутаций СЛ отсутствуют, поэтому мы вынуждены опираться на ретроспективные или проспективные наблюдательные исследования, которые косвенно сравнивают частоты постколоноскопического КРР и их распределение по стадиям при разных интервалах наблюдения. Постколоноскопические КРР наблюдались независимо от применявшегося в каждом из опубликованных исследований интервала колоноскопического наблюдения — 1, 2 или 3 года. В недавнем крупном международном исследовании, охватившем 2747 носителей патогенных вариантов генов MLH1, MSH2 или MSH6 и сообщившем о более чем 16 000 колоноскопий, не было выявлено различий в частоте постколоноскопического КРР или в распределении стадий КРР между тремя различными применявшимися политиками наблюдения — в регистрах СЛ Германии (интервал 1 год), Нидерландов (интервал 1–2 года) и Финляндии (интервал 2–3 года). Кроме того, в множестве исследований среднее время от даты колоноскопии до диагноза КРР составляло от 24 до 36 месяцев, что может поддерживать интервалы более 1 года. Примечательно, что общая выживаемость у пациентов с диагностированным постколоноскопическим КРР в рамках программ наблюдения была отличной и превышала 90 %.

Поскольку данные о качестве колоноскопии в исследованиях, сравнивавших разные интервалы наблюдения, были ограничены, как и данные о приверженности назначенным интервалам наблюдения и доказательства в пользу стратифицированного подхода для разных конституциональных патогенных вариантов генов MMR, представляется обоснованным предложить единый 2-летний интервал независимо от патогенного варианта.

Доказательства повышенного риска метахронного КРР у лиц с СЛ после удаления полипа или резекции КРР неоднозначны. В исследовании из Нидерландов ни наличие аденомы, ни её характеристики не были ассоциированы с повышенным риском КРР. Однако Engel и соавт. показали, что имеющаяся аденома на индексной колоноскопии фактически была ассоциирована с более высокой кумулятивной заболеваемостью КРР. Кроме того, было высказано предположение, что неполное удаление аденомы может быть значимым фактором риска постколоноскопического КРР. В других исследованиях риск развития метахронной аденомы или КРР после операции по поводу КРР (сегментарная или субтотальная колэктомия) был относительно низким при условии, что наблюдение проводилось в пределах 2 лет. В ожидании дальнейших доказательств укорочение интервалов наблюдения до менее 2 лет следует рассматривать только в особых ситуациях.

В настоящее время ограниченные данные поддерживают более длительный интервал наблюдения для носителей патогенного варианта MSH6 и PMS2, у которых кумулятивная заболеваемость КРР ниже. Было высказано предположение, что PMS2-ассоциированные КРР имеют отличную биологию опухоли, что может поддерживать более длительный интервал наблюдения для носителей PMS2, если эти данные подтвердятся.

Высококачественное исследование считается одним из ключевых факторов оптимальной эффективности наблюдательной колоноскопии, и поэтому наблюдательные колоноскопии у лиц с СЛ должны соответствовать критериям качества колоноскопии ESGE (см. также выше). Perrod и соавт. оценили программу наблюдения, в которой интервалы наблюдения назначались исходя из качества предыдущей колоноскопии (чистота, полнота и использование хромоэндоскопии), и продемонстрировали улучшение качества, снижение частоты постколоноскопического КРР и повышение выявляемости плоской дисплазии. Поэтому при обнаружении субоптимальной подготовки кишки (Бостонская шкала подготовки кишки < 2 в одном из сегментов ободочной кишки) или при неполной процедуре колоноскопию следует повторить в пределах 3 месяцев, прежде чем переходить к 2-летнему периоду наблюдения.

3.2.5 Колоноскопическое наблюдение: методы продвинутой визуализации

В литературе семь исследований сравнивали хромоэндоскопию с индигокармином и эндоскопию в белом свете (WLE) у лиц с СЛ.

Три небольших одноцентровых исследования с дизайном «спина к спине» и эндоскопами стандартной чёткости продемонстрировали, что хромоэндоскопия превосходит WLE, сообщив о частоте пропуска аденом при WLE от 61 % до 74 %. Совсем недавно ещё одно многоцентровое исследование «спина к спине», в котором второй проход выполнял другой гастроэнтеролог, вновь продемонстрировало превосходство хромоэндоскопии стандартной чёткости над WLE стандартной чёткости, сообщив о частоте пропуска аденом 52 %. Однако все эти исследования методологически несовершенны, поскольку дизайн «спина к спине» предполагает, что второй проход всегда выполняется с хромоэндоскопией, что могло привести к завышению эффекта хромоэндоскопии над WLE.

Доступны три параллельных исследования с контрольной группой. Небольшое исследование «спина к спине» с двумя группами — WLE с последующим либо интенсивным осмотром более 20 минут, либо WLE-хромоэндоскопией — не показало значимой разницы в частоте пропуска аденом между двумя стратегиями. Недавно два крупных многоцентровых рандомизированных параллельных исследования не продемонстрировали преимущества хромоэндоскопии по сравнению с WLE. Голландское исследование у 246 лиц с конституциональными патогенными вариантами в одном из генов MMR не показало разницы в частоте выявления неоплазии между хромоэндоскопией и WLE — как при исходной колоноскопии (27 % против 30 % соответственно; p = 0,56), так и при контрольной колоноскопии через 2 года (26 % против 28 % соответственно; p = 0,81). Многоцентровое испанское исследование не-меньшей эффективности у 256 носителей конституционального патогенного варианта в одном из генов MMR показало схожие высокие частоты выявления аденом (ADR) для WLE высокой чёткости и хромоэндоскопии (ADR 28,1 %; 95 %ДИ 21,1 %–36,4 % против 34,4 %; 95 %ДИ 26,4 %–43,3 % соответственно; p = 0,28). Однако имелась статистически незначимая тенденция в отношении частоты выявления плоских аденом в пользу панколонической хромоэндоскопии (24,2 %; 95 %ДИ 17,1 %–32,6 %) по сравнению с WLE (14,8 %; 95 %ДИ 9,2 %–22,2 %) (p = 0,06). Примечательно, что в оба исследования были вовлечены только эндоскописты с высоким уровнем выявляемости, а во втором все эндоскопы были высокой чёткости.

Виртуальная хромоэндоскопия превосходила WLE в двух исследованиях «спина к спине» у лиц с СЛ. С другой стороны, виртуальная хромоэндоскопия уступала хромоэндоскопии с красителем в двух исследованиях «спина к спине». Таким образом, в настоящее время роль виртуальной хромоэндоскопии в наблюдении лиц с СЛ пока недостаточно установлена.

3.3 Наблюдение желудка

Лица с СЛ имеют кумулятивный пожизненный риск развития рака желудка от 0,7 % до 13 %. Данные показывают тенденцию к повышенной распространённости рака желудка у носителей патогенных вариантов генов MLH1 или MSH2 по сравнению с носителями патогенного варианта гена MSH6. Большинство случаев рака желудка были диагностированы у лиц старше 45 лет, при сообщаемых медианах возраста от 55 до 64 лет (общий диапазон 27–85). Среди всех лиц с СЛ, у которых развился рак желудка, у 0–31 % был семейный анамнез рака желудка.

Рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих эффект наблюдения желудка у лиц с СЛ, нет, но опубликованы три наблюдательных исследования. В двух ретроспективных наблюдательных когортных исследованиях около 30 % лиц с СЛ прошли эзофагогастродуоденоскопию. В турецком исследовании у 19,1 % носителей мутаций был H. pylori-ассоциированный гастрит, атрофический гастрит или желудочно-кишечная метаплазия. Положительный семейный анамнез не был значимо ассоциирован с патологическими находками при эзофагогастродуоденоскопии. В голландском исследовании эзофагогастродуоденоскопия выявила рак желудка у 8 лиц (6,1 %), биопсии подтвердили воспаление у 23 (17,4 %), кишечную метаплазию у 4 (3,0 %), а отсутствие патоморфологических или эндоскопических отклонений — у 97 (73,5 %). Из этих лиц с СЛ 20 % были H. pylori-положительными. В нерандомизированном сравнительном финском исследовании однократная эзофагогастродуоденоскопия была выполнена как носителям патогенного варианта гена MLH1 (медиана возраста 49 лет), так и членам семей без мутации (медиана возраста 51 год). У лиц с патогенным вариантом гена MLH1 инфекция H. pylori наблюдалась в 26 %, атрофия — в 14 % и кишечная метаплазия — в 14 %; эти находки были схожи с таковыми в контрольной группе. Таким образом, с учётом по-видимому ограниченного риска рака желудка у лиц с СЛ и отсутствия доказательств пользы наблюдения желудка такое наблюдение рутинно не рекомендуется.

Метаанализ, включивший 7 рандомизированных контролируемых исследований в общей популяции, показал, что эрадикация H. pylori снижает заболеваемость раком желудка на 35 %. Кроме того, было установлено, что популяционный скрининг на H. pylori экономически эффективен. Хотя прямых доказательств нет, можно предположить, что лица с СЛ также получат пользу от скрининга и эрадикации H. pylori.

3.4 Наблюдение тонкой кишки

У лиц с СЛ кумулятивный риск развития рака тонкой кишки до 70 лет составлял от 0,6 % (95 %ДИ 0,1 %–1,3 %) до 7,2 % (95 %ДИ 1,5 %–12,9 %) у носителей патогенного варианта гена MLH1. Риск развития рака тонкой кишки у лиц с СЛ повышен в 100 раз по сравнению с общей популяцией. Заболеваемость раком тонкой кишки у лиц с СЛ была наивысшей среди носителей патогенных вариантов генов MLH1 или MSH2 и чаще всего отмечалась у мужчин (57 %–79 %). Медиана возраста диагностики варьировала от 39 до 53 лет. Большинство раков тонкой кишки локализовались в двенадцатиперстной или тощей кишке, а гистологически в 81 %–100 % случаев выявлялась аденокарцинома.

Два исследования изучали применение видеокапсульной эндоскопии (VCE) у бессимптомных носителей патогенного варианта и наблюдали распространённость неоплазии тонкой кишки 1,5 % и 8,6 %. В голландском исследовании, включившем 200 лиц с СЛ, у одного пациента был диагностирован рак двенадцатиперстной кишки T2N0Mx через 7 месяцев после отрицательной VCE. Другое исследование среди 35 лиц с СЛ не сообщило о случаях рака тонкой кишки после среднего периода наблюдения 40 месяцев. Кроме того, у 70 % лиц была ложноположительная находка, что привело к ненужным инвазивным вторичным процедурам — таким как баллонная энтероскопия или МР-энтероклизис. Второе исследование сравнило VCE с КТ-энтероклизисом и показало, что КТ-энтероклизис пропустил два из трёх случаев неоплазии тонкой кишки. Другое исследование продемонстрировало, что повторная VCE через средний интервал 2,2 года у 78 % бессимптомных лиц с СЛ не привела к выявлению неоплазии тонкой кишки.

В недавнем французском проспективном исследовании среди 154 лиц с СЛ, оценивавшем результативность эзофагогастродуоденоскопии, выполняемой каждые 3–4 года одновременно с колоноскопией, было найдено в общей сложности 3 случая аденокарциномы двенадцатиперстной кишки и 4 случая дуоденальной аденомы. Из 7 лиц с дуоденальной неоплазией 3 были носителями патогенного варианта в гене MSH2.

В настоящее время сообщаемая распространённость неоплазии тонкой кишки среди бессимптомных лиц с СЛ низка, а польза наблюдения тонкой кишки не ясна; рутинное наблюдение тонкой кишки не рекомендуется. Необходимо крупное проспективное исследование, чтобы определить ценность наблюдательной эзофагогастродуоденоскопии в отношении риска как рака желудка, так и рака двенадцатиперстной кишки у лиц с СЛ.

4.Семейный риск колоректального рака

4.1 Определение

Приблизительно у 20 %–30 % лиц с диагнозом КРР сообщается о семейном анамнезе КРР. Риск КРР у лиц с семейным анамнезом КРР зависит от числа поражённых членов семьи и возраста диагностики КРР в семье.

Согласно различным руководствам, лицам с семейным анамнезом КРР следует проводить более интенсивные стратегии наблюдения, чем в общей популяции, начиная с более раннего возраста. Однако определения того, кому следует проводить более интенсивное наблюдение, значительно варьируют географически.

Пять метаанализов оценивали влияние семейного анамнеза на относительный и абсолютный риск КРР. В недавно опубликованном систематическом обзоре и метаанализе Wong и соавт. обнаружили, что у лиц, имеющих по меньшей мере одного родственника первой степени родства (РПС) с КРР, повышение риска развития КРР было меньшим (относительный риск [ОР] 1,76; 95 %ДИ 1,57–1,97; p < 0,001), чем сообщавшиеся ранее оценки риска (ОР от 2,24 до 2,26). Эта более низкая оценка риска развития КРР среди РПС была подтверждена недавним метаанализом, сгруппировавшим оценки риска по дизайну исследования; он сообщил об объединённом ОР среди когортных исследований 1,67 (95 %ДИ 1,52–1,82) и объединённом ОР среди исследований «случай–контроль» 2,22 (95 %ДИ 2,00–2,48) при наличии по меньшей мере одного РПС с КРР. Более высокий объединённый ОР был обнаружен при наличии двух и более РПС — объединённые ОР КРР 2,40 (когортные) и 2,81 («случай–контроль»). Когда КРР был диагностирован у РПС в возрасте до 50 лет, объединённые ОР составили 3,26 (95 %ДИ 2,82–3,77; когортные) и 3,57 (95 %ДИ 1,07–11,85; «случай–контроль»). Поскольку когортные исследования менее подвержены смещению воспоминаний, авторы считали суммарные оценки когортных исследований более близкими к истине. Эти ОР соответствовали кумулятивному абсолютному риску КРР к 85 годам в Западной Европе 4,8 % (95 %ДИ 2,7 %–8,3 %) для лиц с одним поражённым РПС, возрастающему до 8,2 % (95 %ДИ 6,1 %–10,9 %) для лиц с двумя и более поражёнными РПС, и 11 % (95 %ДИ 9,5 %–12,4 %) при наличии поражённого РПС с диагнозом в возрасте до 50 лет. У лиц, имеющих по меньшей мере одного родственника второй степени родства с КРР, клинически значимого повышения риска развития КРР не обнаружено, при объединённом ОР среди когортных исследований 1,09 (95 %ДИ 1,03–1,15).

Ранее опубликованные руководства указывали, что семейный риск КРР следует определять как наличие релевантно повышенного риска развития КРР, часто установленного на уровне двух-трёх кратного превышения риска общей популяции. Поэтому ESGE предлагает определять семейный риск КРР как имеющийся у тех, кто имеет двух и более РПС с КРР либо одного РПС с КРР в возрасте до 50 лет.

4.2 Наблюдение при семейном риске КРР

4.2.1 Защитный эффект

Лишь два исследования рассматривали защитный эффект колоноскопии у лиц, имеющих по меньшей мере одного РПС с КРР. Dove-Edwin и соавт. регистрировали исходы скрининговой колоноскопии в клинике для семей высокого риска в течение 16 лет с целью определить, в какой мере лица с различным семейным анамнезом КРР получают пользу от колоноскопического наблюдения. Среди 1678 лиц наблюдаемое число случаев КРР было ниже ожидаемого числа случаев при отсутствии наблюдения, со снижением заболеваемости КРР на 80 % и снижением смертности от КРР на 81 %. Однако это исследование имеет несколько ограничений, таких как отсутствие надёжной контрольной группы, а также возможность недоучёта случаев КРР, поскольку исследование опиралось на данные регистра Национальной службы здравоохранения Великобритании (NHS). Во втором исследовании Hatfield и соавт. описали находки скрининговой колоноскопии в когорте 20 семей и 332 лиц с семейным риском КРР типа X (семьи, соответствующие Амстердамским критериям, но с MMR-состоятельными опухолями), включая 162 лица, получавших колоноскопическое наблюдение, и 162 — не получавших. В этом исследовании они обнаружили, что наблюдательная колоноскопия снижала как заболеваемость КРР (мужчины — ОР 0,27 [95 %ДИ 0,10–0,71]; женщины — ОР 0,19 [95 %ДИ 0,07–0,48]), так и смертность, связанную с КРР (мужчины — ОР 0,38 [95 %ДИ 0,15–0,94]; женщины — ОР 0,19 [95 %ДИ 0,07–0,49]). Это исследование также имело несколько ограничений: нерандомизированное распределение вмешательства, исторические контроли, ретроспективный сбор данных и неполные медицинские записи.

Резюмируя: у лиц со значимым семейным анамнезом КРР колоноскопическое наблюдение, по-видимому, снижает заболеваемость КРР и смертность от него; однако необходимы дополнительные исследования, чтобы установить, в какой мере.

4.2.2 Интервалы наблюдения

Предыдущие руководства рекомендуют интервал между колоноскопиями 5 лет для лиц с семейным анамнезом КРР. Различные исследования анализировали риск развития КРР или продвинутой неоплазии после отрицательной колоноскопии среди лиц, имеющих по меньшей мере одного РПС с КРР (исключая лиц с СЛ). Подавляющее большинство этих исследований не показывают какого-либо повышения риска метахронной неоплазии после колоноскопии.

В популяционном исследовании «случай–контроль» Brenner и соавт. показали, что риск развития КРР низок вплоть до 20 лет после отрицательной колоноскопии. Отношение шансов (ОШ) развития КРР для лиц, имеющих по меньшей мере одного РПС с КРР, составило 0,66 (95 %ДИ 0,27–1,58) в пределах 5–9 лет после отрицательной колоноскопии и 0,47 (95 %ДИ 0,14–1,59) более чем через 10 лет после отрицательной колоноскопии. Защитный эффект у лиц без семейного анамнеза был выше, с ОШ 0,23 (95 %ДИ 0,15–0,36) в пределах 5–9 лет и 0,33 (95 %ДИ 0,23–0,48) для периода более 10 лет после отрицательной колоноскопии. Кроме того, Samadder и соавт. выполнили наблюдательное когортное исследование, включившее 131 349 лиц, и обнаружили, что по сравнению с общей популяцией штата Юта стандартизованное отношение заболеваемости (СОЗ) КРР было стабильно низким вплоть до 10 лет после отрицательной колоноскопии, но у лиц, имеющих по меньшей мере одного РПС с КРР, это снижение риска сохраняется только до 5 лет после отрицательной колоноскопии. В последней группе первая отрицательная колоноскопия была ассоциирована со статистически значимым снижением заболеваемости КРР лишь в течение первых 5 лет (СОЗ 0,39; 95 %ДИ 0,13–0,64); после этого 5-летнего интервала отрицательная колоноскопия больше не была защитной в отношении КРР (СОЗ 0,74; 95 %ДИ 0,32–1,16). Однако это исследование имеет некоторые ограничения: очень малое число наблюдаемых случаев КРР после 5 лет ограничивает статистическую мощность результатов.

Наблюдение после удаления полипа. Согласно исследованиям, оценивавшим результативность колоноскопии после удаления аденомы, нет доказательств, поддерживающих укорочение интервала наблюдения у лиц с семейным анамнезом КРР. Существует лишь одно рандомизированное контролируемое исследование, сравнивавшее разные интервалы колоноскопии (6 против 3 лет) у людей с семейным анамнезом КРР. В этом исследовании, включившем 528 лиц (с одним поражённым РПС в возрасте < 50 лет или двумя поражёнными РПС) с 0–2 аденомами на исходном исследовании, Hennink и соавт. не обнаружили значимой разницы в доле лиц с продвинутыми аденомами при первом контрольном исследовании через 6 лет (6,9 %) против 3 лет (3,5 %), с нескорректированным ОШ 2,0 (ДИ 0,9–4,7). Авторы заключили, что с учётом относительно низкой частоты продвинутых аденом к 6 годам и очень низкого риска КРР (только один КРР был выявлен в группе 3 лет) 6-летний интервал наблюдения следует считать приемлемым.

На основании ограниченных доказательств после отрицательной колоноскопии для лиц с семейным риском КРР рекомендуется 5-летний интервал наблюдения. Кроме того, после удаления аденомы можно следовать руководствам по наблюдению для популяций среднего риска.

4.2.3 Возраст начала колоноскопического наблюдения

Большинство руководств рекомендуют начинать колоноскопический скрининг у лиц с семейным анамнезом КРР (чаще всего определяемым как поражённый РПС в возрасте менее 60 лет или два поражённых РПС) в возрасте 40 лет либо на 10 лет раньше возраста самого молодого индексного случая. Обоснование возраста 40 лет первоначально исходит из исследования Fuchs и соавт. В этом исследовании у 40-летних лиц с семейным анамнезом КРР кумулятивная заболеваемость КРР была сопоставима с таковой у 50-летних лиц без семейного анамнеза. Hemminki и Li в крупном проспективном когортном исследовании обнаружили схожие результаты, сообщив о СОЗ 2,01 (95 %ДИ 1,71–2,33) для лиц в возрасте 40–49 лет на момент диагноза, имеющих по меньшей мере одного поражённого РПС с КРР, по сравнению с СОЗ 1,18 (95 %ДИ 0,99–1,39) для лиц старше 50 лет на момент диагноза. Другие исследования обнаружили увеличение заболеваемости КРР и смертности от него в возрасте младше 50 лет у родственников пациентов с КРР. Заболеваемость КРР была повышена с ОР 2,07 (95 %ДИ 0,99–3,80) для родственников в возрасте 50 лет и младше. Стандартизованное отношение смертности от КРР варьировало от 12,5 (95 %ДИ 1,52–45,14) до 3,66 (95 %ДИ 1,47–7,55) у лиц в возрасте от 35 до 55 лет. Кроме того, исследование «случай–контроль» обнаружило, что лица моложе 50 лет имели значимо более высокий относительный риск КРР по сравнению с лицами старше 50 лет (ОР < 50 лет 8,54 [95 %ДИ 1,9–39] против ОР ≥ 50 лет 1,87 [95 %ДИ 1,4–2,8]). Это подтверждается ещё одним исследованием «случай–контроль», включившим 18 208 пациентов с КРР из онкологического регистра, которое обнаружило повышенный риск для РПС в более молодом возрасте (< 50 лет); и хотя РПС в обеих возрастных группах (< 50 и > 50 лет) стабильно имели повышенный онкологический риск, у РПС лиц с ранним КРР (< 40 лет) был наивысший семейный риск, когда они были моложе 50 лет (ОР 7,0 [95 %ДИ 2,86–17,09]).

Нет доказательств того, что колоноскопия на 10 или 5 лет раньше возраста самого молодого диагноза КРР в семье полезна; однако она может быть рекомендована в индивидуальном порядке после полного консультирования лица о рисках и пользе процедуры.

Исходя из этих результатов мы рекомендуем начинать колоноскопическое наблюдение в возрасте 40 лет для лиц с семейным риском колоректального рака.

С другой стороны, все эти результаты получены в наблюдательных исследованиях и основаны на оценках относительного риска. В недавнем систематическом обзоре и метаанализе были рассчитаны оценки абсолютного риска КРР в разных возрастах. Результаты показали, что риск КРР составляет менее 1 % в следующие 10 лет для 40-летних лиц, соответствующих критериям семейного риска КРР, и приближается к 2 % в следующие 10 лет для этих лиц в 50 лет. В ближайшем будущем, когда появится больше доказательств, эти результаты могут поддержать начало наблюдения у лиц с семейным риском КРР в 50 лет.

Комментарии

Настоящее руководство даёт рамочную схему эндоскопического ведения лиц с СЛ и предлагает определение семейного риска колоректального рака для выявления группы лиц, у которых колоноскопическое наблюдение обосновано, поскольку у них высокий риск (ОР > 2,5) развития КРР.

Доказательства ограничены в нескольких областях, и необходимы дальнейшие исследования. Такие области включают, среди прочего: оценку оптимальных возрастов начала и интервалов колоноскопического наблюдения у лиц с СЛ и у лиц с семейным риском КРР; результативность наблюдения желудка и тонкой кишки при СЛ; и результативность скрининга с помощью иммунохимического теста кала (FIT) среди лиц с семейным риском КРР.