Ведение эпителиальных предраковых состояний и ранней неоплазии желудка (MAPS III)

Основные рекомендации

• На популяционном уровне ESGE, EHMSG и ESP предлагают эндоскопический скрининг рака желудка (и предраковых состояний) в регионах высокого риска (стандартизованный по возрасту показатель [ASR] > 20 на 100 000 человеко-лет) каждые 2–3 года либо, если доказана экономическая эффективность, в регионах промежуточного риска (ASR 10–20 на 100 000 человеко-лет) каждые 5 лет, но не в регионах низкого риска (ASR < 10).
• ESGE/EHMSG/ESP рекомендуют, чтобы независимо от страны происхождения при первой гастроскопии проводились индивидуальная оценка риска рака желудка и стратификация предраковых состояний.
• ESGE/EHMSG/ESP предлагают прекращать или не начинать скрининг рака желудка либо наблюдение у бессимптомных лиц старше 80 лет, а при планировании лечения поверхностных образований учитывать сопутствующие заболевания пациента.
• ESGE/EHMSG/ESP рекомендуют выполнять высококачественную эндоскопию с использованием виртуальной хромоэндоскопии (VCE) после надлежащего обучения — для скрининга, диагностики и стадирования предраковых состояний (атрофия и кишечная метаплазия) и образований (дисплазия или рак), а также после эндоскопического лечения. VCE следует использовать для выбора места биопсии при подозрении на неопластические образования, а также для прицельной биопсии при диагностике и стадировании предраковых состояний желудка; при отсутствии эндоскопически подозрительных изменений следует брать случайные биопсии. При подозрении на раннее неопластическое образование желудка его следует надлежащим образом описать (локализация, размер, Парижская классификация, сосудистый и слизистый рисунок), задокументировать фотографически и взять две прицельные биопсии.
• ESGE/EHMSG/ESP не рекомендуют рутинное выполнение эндоскопической ультрасонографии (ЭУС), компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или ПЭТ-КТ перед эндоскопической резекцией, если нет признаков глубокой подслизистой инвазии или если образование не считается подходящим для эндоскопической резекции.
• ESGE/EHMSG/ESP рекомендуют эндоскопическую подслизистую диссекцию (ESD) при дифференцированных образованиях желудка, клинически стадированных как диспластические (низкой и высокой степени) или как внутрислизистая карцинома (любого размера, если нет изъязвления, или ≤ 30 мм при изъязвлении); EMR является альтернативой для образований Paris 0-IIa размером ≤ 10 мм с низкой вероятностью злокачественности.
• ESGE/EHMSG/ESP предлагают, что решение об ESD может рассматриваться при злокачественных образованиях, клинически стадированных как имеющие минимальную подслизистую инвазию, если они дифференцированные и ≤ 30 мм; либо при злокачественных образованиях, клинически стадированных как внутрислизистые, недифференцированные и ≤ 20 мм; и в обоих случаях при отсутствии признаков изъязвления.
• ESGE/EHMSG/ESP рекомендуют вести пациента на основании следующего гистологического риска после эндоскопической резекции: (1) Радикальная резекция очень низкого риска (риск метастазирования в лимфоузлы [LNM] < 0,5–1 %): резекция единым блоком R0; диспластическое/pT1a дифференцированное образование, без лимфоваскулярной инвазии, независимо от размера при отсутствии изъязвления и ≤ 30 мм при изъязвлении. Дальнейшее стадирование или лечение не рекомендуются. (2) Радикальная резекция низкого риска (риск LNM < 3 %): резекция единым блоком R0; образование без лимфоваскулярной инвазии и: а) pT1b, инвазия ≤ 500 мкм, дифференцированное, размер ≤ 30 мм; либо б) pT1a, недифференцированное, размер ≤ 20 мм и без изъязвления. Стадирование следует завершить, дальнейшее лечение обычно не требуется, но необходимо мультидисциплинарное обсуждение. (3) Резекция локального риска (очень низкий риск LNM, но повышенный риск локального персистирования/рецидива): фрагментированная резекция или положительный по опухоли горизонтальный край образования, в остальном отвечающего критериям радикальной резекции очень низкого риска (либо отвечающего критериям низкого риска при условии отсутствия подслизисто-инвазивной опухоли в крае резекции в случае фрагментированной резекции или положительного по опухоли горизонтального края для образований pT1b [инвазия ≤ 500 мкм; высокодифференцированное; размер ≤ 30 мм и VM0]). Рекомендуется эндоскопическое наблюдение/повторное лечение, а не иное дополнительное лечение. (4) Резекция высокого риска (нерадикальная): любое образование с любым из следующего: (а) положительный вертикальный край (если карцинома), либо лимфоваскулярная инвазия, либо глубокая подслизистая инвазия (> 500 мкм от мышечной пластинки слизистой оболочки); (б) низкодифференцированные образования при изъязвлении или размере > 20 мм; (в) дифференцированные образования pT1b с подслизистой инвазией ≤ 500 мкм и размером > 30 мм; либо (г) внутрислизистое изъязвлённое образование размером > 30 мм. Полное стадирование и серьёзное рассмотрение дополнительного лечения (хирургического) в рамках мультидисциплинарного обсуждения.
• ESGE/EHMSG/ESP предлагают использовать валидированные эндоскопические классификации атрофии (например, Кимуры–Такемото) или кишечной метаплазии (например, EGGIM) для эндоскопического стадирования предраковых состояний и стратификации риска рака желудка.
• ESGE/EHMSG/ESP рекомендуют брать биопсии как минимум из двух топографических зон (2 биопсии из антрального отдела/угла желудка и 2 из тела, под контролем VCE) в два отдельных, чётко маркированных флакона. Дополнительная биопсия из угла желудка необязательна.
• ESGE/EHMSG/ESP рекомендуют, чтобы пациенты с распространёнными эндоскопическими изменениями (Кимура C3+ или EGGIM 5+) или продвинутыми гистологическими стадиями атрофического гастрита (выраженные атрофические изменения или кишечная метаплазия, либо изменения и в антральном отделе, и в теле желудка, OLGA/OLGIM III/IV) наблюдались с высококачественной эндоскопией каждые 3 года независимо от страны происхождения.
• ESGE/EHMSG/ESP рекомендуют не предлагать наблюдение пациентам с лёгкой или умеренной атрофией либо кишечной метаплазией, ограниченной антральным отделом, при отсутствии эндоскопических признаков распространённых изменений или других факторов риска (семейный анамнез, неполная кишечная метаплазия, персистирующая инфекция H. pylori). Эта группа составляет большинство лиц, встречающихся в клинической практике.
• ESGE/EHMSG/ESP рекомендуют эрадикацию H. pylori пациентам с предраковыми состояниями и после эндоскопического или хирургического лечения.
• ESGE/EHMSG/ESP рекомендуют советовать пациентам прекратить курение; у отдельных лиц с высоким риском сердечно-сосудистых событий может рассматриваться ежедневный приём низких доз аспирина для профилактики рака желудка.

Авторы: Mário Dinis-Ribeiro, Diogo Libânio, Hugo Uchima, Manon C.W. Spaander, Jan Bornschein, Tamara Matysiak-Budnik, Georgios Tziatzios, João Santos-Antunes, Miguel Areia, Nicolas Chapelle, Gianluca Esposito, Gloria Fernandez-Esparrach, Lumir Kunovsky, Mónica Garrido, Ilja Tacheci, Alexander Link, Pedro Marcos, Ricardo Marcos-Pinto, Leticia Moreira, Ana Carina Pereira, Pedro Pimentel-Nunes, Marcin Romanczyk, Filipa Fontes, Cesare Hassan, Raf Bisschops, Roger Feakins, Christian Schulz, Konstantinos Triantafyllou, Fatima Carneiro, Ernst J. Kuipers.

Введение

Рак желудка (РЖ) представляет значительное бремя для пациентов, систем здравоохранения и общества в целом. В 2017 году в мире зарегистрировано более миллиона новых случаев РЖ, и почти 865 000 человек умерли от рака желудка, что дало 19 миллионов лет жизни, утраченных вследствие нетрудоспособности (DALY).

С учётом ряда хорошо известных факторов риска и медленного ступенчатого пути канцерогенеза («каскада Корреа») кишечный тип РЖ можно считать потенциально предотвратимым заболеванием. Первичная профилактика части случаев достижима эрадикацией Helicobacter pylori, продвижением здоровых пищевых привычек и прекращением курения. Каскад Корреа описывает прогрессирование предраковых состояний, ведущее от исходного хронического воспаления слизистой оболочки к атрофии и кишечной метаплазии желудка (КМ), а затем к дисплазии и карциноме кишечного подтипа. Понимание этой последовательности позволяет применять меры, выявляющие ранние раковые образования, излечимые резекцией, либо наблюдать лиц с предраковыми состояниями, имеющих риск РЖ. Эндоскопия с гистологией — основа помощи людям с такими изменениями слизистой оболочки. Рекомендации должны быть экономически эффективными и выполнимыми и должны оказывать минимально возможное воздействие на окружающую среду.

Специальных рекомендаций по ведению предраковых состояний не существовало до 2012 года (MAPS I). В 2015 году в Европе были опубликованы первые рекомендации о роли эндоскопии в лечении раннего РЖ. Впоследствии различные позиционные заявления, рекомендации и метрики качества приняли или включили концепции, изложенные в этих текстах. В 2024 году консенсус RE.GA.IN. (Real-world Gastritis Initiative), наследие обновлённых Сиднейско-Хьюстонского и Киотского консенсусов, обновил диагностику гастрита, подчеркнув согласованное представление о взаимодействии эндоскопии и гистологии. Кроме того, недавний систематический обзор всех рекомендаций по ведению предраковых состояний желудка рассмотрел ведение КМ, необходимость обеспечения высокого качества эндоскопии и патоморфологии, роль эрадикации H. pylori и способы стратификации для определения того, какие фенотипы высокого риска следует рассматривать для наблюдения. Хотя риск предраковых состояний и рака различается в зависимости от географии/этнической принадлежности, различий в ведении между группами пациентов нет, коль скоро у пациента развились изменения слизистой оболочки высокого риска.

Этот обзор также указал на пробелы и области для улучшения, которые мы пытаемся учесть и включить в настоящее обновление, в том числе уточнение эндоскопических и гистологических протоколов и ведение особых ситуаций и состояний. По аналогии с рекомендациями по другим органам (например, пищеводу и слизистой Барретта) мы решили включить ведение ранних неопластических образований в тот же документ.

В 2023 году Европейское общество гастроинтестинальной эндоскопии (ESGE), Европейская группа по изучению Helicobacter и микробиоты (EHMSG) и Европейское общество патологии (ESP) объединили усилия, чтобы рассмотреть новые доказательства и предоставить всеобъемлющий модульный документ (MAPS III) по ведению эпителиальных предраковых состояний и ранней неоплазии желудка, обновляющий как MAPS II, так и рекомендации ESGE по эндоскопической подслизистой диссекции (ESD). MAPS III призван дать руководство по: (а) критериям скрининга ранней неоплазии и предраковых состояний; (б) диагностике ранней неоплазии желудка и значимых предраковых состояний; (в) эндоскопическому ведению ранних раковых образований; (г) роли эндоскопии в наблюдении за предраковыми состояниями; (д) роли эрадикации H. pylori; (е) другим неэндоскопическим вмешательствам у лиц с диагностированным ранним раком и предраковыми состояниями; и (ж) ведению предраковых состояний в особых ситуациях. Все модули могут обновляться по отдельности без необходимости полного пересмотра документа. Наконец, включена перспектива внедрения национальными обществами ESGE. Кроме того, три дополнительных раздела содержат данные о предыдущем внедрении рекомендаций, об устойчивом развитии («зелёный блок») и о будущей исследовательской повестке.

Методология

Рекомендации MAPS III разработаны в соответствии с процессом AGREE (Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation) для разработки клинических практических рекомендаций. В последнем квартале 2023 года после открытого обращения к индивидуальным членам и национальным обществам ESGE общества ESGE, EHMSG и ESP собрали панель европейских гастроэнтерологов и патологов для обновления предыдущих рекомендаций MAPS II и обновлённых рекомендаций ESGE 2022 года о роли ESD (ESD II). При необходимости использовались другие публикации ESGE для обеспечения полноты рукописи. Ни одно конкретное национальное общество не привлекалось.

Рабочие группы были сформированы по следующим темам: 1) скрининг и экономическая эффективность вмешательств; 2) диагностика предраковых состояний и ранней неоплазии желудка; 3) эндоскопическая резекция и ведение поверхностных ранних раковых образований; 4) эндоскопическое наблюдение лиц с предраковыми состояниями; 5) роль эрадикации H. pylori в ведении предраковых состояний и после резекции ранней неоплазии; 6) роль других вмешательств, не связанных с H. pylori; 7) ведение лиц в особых ситуациях, у которых также имеются предраковые состояния.

Для выработки консенсусных положений применялся доказательный процесс Дельфи. Сначала были согласованы ключевые вопросы, и руководители рекомендаций предложили формулировки с учётом предыдущих положений MAPS II и рекомендаций по ESD и последующих изменений. Во-вторых, каждая рабочая группа отредактировала свои положения и при необходимости изменила их в соответствии с доказательствами. Литературный поиск по март 2024 года выполнялся с использованием структуры PICO и запросов в PubMed, с фокусом на статьях, опубликованных после выхода предыдущих рекомендаций. M.D.R. и T.G. оценивали уровень качества доступных доказательств и силу рекомендаций по процессу GRADE. Координаторы оценили и сгруппировали каждое положение и доказательства в документ с соответствующей библиографией. Затем они разослали документ всем участникам для онлайн-голосования по каждому положению. На этом этапе при необходимости вносились изменения, и любое положение, набравшее менее 80 % согласия, исключалось. Затем каждый автор утвердил окончательную версию с рекомендациями. Наконец, были добавлены сводка о предыдущем внедрении рекомендаций MAPS и «зелёный раздел», и рукопись была рецензирована двумя членами Правления ESGE. Затем она была направлена для дополнительных комментариев в правления ESP и EHMSG и в национальные общества и индивидуальным членам ESGE. Предложения были учтены, и после достижения согласия по окончательной версии рукопись была подана в печать.

Для каждого положения/рекомендации документ фиксирует силу рекомендации и качество доказательств (и соответственно даёт предложение или рекомендацию), а также процент согласия среди участников; указывается, является ли положение/рекомендация неизменённым, изменённым или новым по сравнению с предыдущими рекомендациями (MAPS II, ESD II). См. таблицу 1.

Настоящие рекомендации выпущены в 2025 году и будут рассмотрены на предмет пересмотра и обновления в 2030 году или ранее, если появятся новые значимые доказательства. Любые обновления в промежуточный период будут отмечены на сайте ESGE: https://www.esge.com/esge-guidelines.html.

Таблица 1. Свод рекомендаций MAPS III в сравнении с MAPS II и ESD II

Рекомендации MAPS III, обновляющие MAPS II и предыдущие рекомендации по эндоскопической подслизистой диссекции (ESD). В левом столбце приведены прежние формулировки, в правом — новые, с указанием статуса (новая, изменённая, без изменений), силы рекомендации и качества доказательств.

Скрининг ранней неоплазии и предраковых состояний желудка

Диагностика ранней неоплазии и предраковых состояний

Ведение лиц с эндоскопически невидимой дисплазией и с поверхностными образованиями с дисплазией/раком

Наблюдение лиц с предраковыми состояниями

Роль H. pylori у пациентов с предраковыми состояниями и раком

Роль вмешательств, не связанных с H. pylori

Особые ситуации

Структура документа, цель и определения

Структура документа

После изложения цели и области применения приводятся определения, а затем основные разделы. Последовательность тем такова: (а) показания к скринингу в общей популяции и на индивидуальной основе; (б) эндоскопическая диагностика как ранней неоплазии желудка, так и предраковых состояний; (в) ведение ранней неоплазии желудка при её выявлении; (г) эндоскопическое наблюдение предраковых состояний; (д) роль эрадикации H. pylori; (е) роль других неэндоскопических вмешательств у лиц с ранней неоплазией желудка и предраковыми состояниями; и (ж) ведение предраковых состояний в контексте особых ситуаций (рис. 1).

Цель

Каскад изменений слизистой оболочки в сторону кишечного подтипа аденокарциномы желудка возникает в желудке мультифокально и включает прогрессирование от нормальной слизистой оболочки к хроническому воспалению, атрофии и КМ, дисплазии и аденокарциноме. Такой прогрессирующий характер допускает потенциальные вмешательства для ранней диагностики и лечения рака, улучшая тем самым показатели выживаемости при РЖ, а кроме того — действия по предотвращению дисплазии высокой степени и инвазивной аденокарциномы желудка путём вмешательства на предраковых стадиях. Поэтому настоящий документ построен так, чтобы (а) дать руководство по возможному использованию эндоскопии для скрининга предраковых состояний или ранней неоплазии в общей популяции, а также путём таргетной или оппортунистической диагностики, и (б) дать рекомендации по диагностике у пациентов с выявленными предраковыми состояниями или ранней неоплазией желудка и по их ведению, включая вмешательства в отношении H. pylori и не связанные с ним.

Популяционный, таргетный и оппортунистический скрининг

Популяционный скрининг РЖ или предраковых состояний и образований следует понимать как их выявление в бессимптомной общей популяции, тогда как таргетный скрининг РЖ или предраковых состояний и образований — это их выявление в определённых подгруппах общей популяции, выделенных по заранее заданным переменным высокого риска (например, семейный анамнез, наследственные синдромы). Оппортунистический скрининг означает индивидуальную стратификацию риска РЖ у каждого пациента, которому выполняется эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), путём тщательной оценки наличия и стадии предраковых состояний. Ведение поверхностного РЖ или предраковых состояний включает руководство по эндоскопическим и неэндоскопическим вмешательствам для помощи пациентам с диагностированным поверхностным РЖ либо предраковыми образованиями или состояниями. Следует исходить из того, что эндоскопический скрининг РЖ всегда включает эндоскопическую оценку предраковых состояний. Наблюдение означает плановую помощь с использованием эндоскопической оценки после лечения поверхностного образования либо когда предраковые состояния требуют такой специальной тактики.

Эндоскопические и гистологические определения

Основополагающим для применения настоящих рекомендаций является допущение, что и выполняемая эндоскопия, и предоставляемое патоморфологическое исследование имеют высокое качество. Термин «эндоскопические поверхностные образования» относится к образованиям пищеварительного тракта, эндоскопический вид которых позволяет предполагать, что неопластические изменения ограничены слизистой и подслизистой оболочками. Эндоскопические дескрипторы могут использоваться для прогнозирования метастазирования в лимфатические узлы и принятия решений о лечении рака. При биопсии таких эндоскопических образований часто выявляются так называемые предраковые состояния желудка (хронический атрофический гастрит [ХАГ] и/или кишечная метаплазия желудка [КМ]), предраковые изменения (интраэпителиальная неоплазия/дисплазия) или даже рак.

В настоящей работе обозначение «ранняя неоплазия желудка» применяется к раннему раку желудка и дисплазии/интраэпителиальной неоплазии. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет дисплазию желудка, или интраэпителиальную неоплазию, как гистологически несомненно неопластический эпителий с вариабельной клеточной и архитектурной атипией без признаков инвазии стромы. Она охватывает интраэпителиальную неоплазию/дисплазию низкой и высокой степени, которые являются предшественниками внутрислизистой инвазивной неоплазии/внутрислизистой карциномы. Дисплазия низкой степени характеризуется минимальным или лёгким нарушением архитектоники и лёгкой—умеренной цитологической атипией. Интраэпителиальная неоплазия/дисплазия высокой степени включает неопластические клетки, часто кубические, а не цилиндрические, с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением и выраженными амфофильными ядрышками. Ядра нередко смещаются в люминальную половину клетки, полярность ядер обычно утрачена. Митотические фигуры более многочисленны, чем при дисплазии низкой степени, и могут быть атипичными. Нарушение архитектоники более выражено. Внутрислизистая инвазивная неоплазия/внутрислизистая карцинома демонстрирует несомненную инвазию собственной пластинки или мышечной пластинки слизистой оболочки. Признаки, помогающие отличить её от интраэпителиальной неоплазии/дисплазии, включают стромальные десмопластические изменения (которые могут быть минимальными или отсутствовать), выраженную скученность желёз, избыточное ветвление, почкование и слившиеся или криброзные железы. Диагноз внутрислизистой карциномы означает повышенный риск лимфатической инвазии и метастазирования в лимфатические узлы, хотя при определённых признаках этот риск отсутствует или минимален (описано далее).

Приведённые определения относятся к обычной (аденоматозной/кишечной) дисплазии, которая с большим отрывом является наиболее вероятным типом при хроническом атрофическом гастрите (ХАГ) с КМ. В желудке могут встречаться и другие типы дисплазии, которые по сравнению с обычной дисплазией имеют иные морфологические признаки и нередко иные критерии отнесения к низкой или высокой степени.

Иногда поверхностные образования содержат карциному, инвазирующую за пределы слизистой оболочки в подслизистый слой. Различные признаки могут быть связаны с риском метастазирования в лимфатические узлы и, следовательно, с необходимостью дальнейшей операции и с риском смерти. Кроме того, при ведении раннего РЖ, в подходах до и после лечения, мы будем ссылаться на классификацию Накамуры, поскольку большинство исследований, оценивающих риск метастазирования в лимфатические узлы, и рекомендации по эндоскопическому ведению раннего РЖ используют именно эту классификацию. Она делит РЖ на два типа: дифференцированный (соответствует высоко- или умереннодифференцированной тубулярной или папиллярной аденокарциноме) и недифференцированный (соответствует низкодифференцированной тубулярной аденокарциноме или низкокогезивной карциноме, включая перстневидноклеточный фенотип) (таблица 2).

Предраковыми состояниями следует считать ХАГ и/или КМ, поскольку именно они составляют основной фон, на котором могут возникать дисплазия и аденокарцинома кишечного подтипа, и они независимо повышают риск развития РЖ. ХАГ следует диагностировать и градуировать на основании наличия хронических воспалительных клеток, включая лимфоциты и плазматические клетки, расширяющих собственную пластинку, и исчезновения нормальных желёз. В теле и дне желудка это сопровождается утратой специализированных клеток и, следовательно, снижением секреторных функций желудка. Выраженность утраты желёз (атрофии) следует градуировать. Кишечная метаплазия может классифицироваться как «полная» или «неполная», поскольку это имеет значение для тактики. Полная кишечная метаплазия характеризуется бокаловидными и абсорбтивными клетками, сниженной экспрессией желудочных муцинов (MUC1, MUC5AC и MUC6) и экспрессией MUC2 — кишечного муцина. Неполная кишечная метаплазия характеризуется бокаловидными и цилиндрическими неабсорбтивными клетками, в которых желудочные муцины (MUC1, MUC5AC и MUC6) коэкспрессируются с MUC2. Дальнейшая классификация на типы I, II и III основывалась на выявлении сиаломуцинов и сульфомуцинов окраской высокожелезистым диамином с альциановым синим, но была прекращена из-за токсичности реагентов. Опубликованы специальные рекомендации по диагностике кишечной метаплазии, поддерживающие комплексный подход, включающий как эндоскопию, так и эндоскопические биопсии, и стратификацию риска с учётом эндоскопической и гистологической распространённости изменений в разных отделах желудка (антральный отдел и тело).

Скрининг ранней неоплазии и предраковых состояний желудка

Популяционный скрининг РЖ проводится только в регионах высокого риска. В метаанализе показано, что эндоскопический скрининг в азиатской популяции высокого риска позволяет достичь 40 % снижения смертности от РЖ. Данные Национальной скрининговой программы Южной Кореи показали снижение смертности от РЖ более чем на 20 % в скринируемой популяции. В основном это наблюдалось у обследованных эндоскопически по сравнению с рентгенографией верхних отделов ЖКТ с барием, которая не показала какой-либо пользы. В настоящее время в Азии интервалы программ эндоскопического скрининга РЖ составляют 2–3 года с началом в возрасте 40 или 50 лет. Экономическая эффективность этих программ зависит главным образом от стоимости эндоскопии верхних отделов ЖКТ (рис. 3).

Хотя польза скрининга РЖ в регионах промежуточного риска пока неизвестна, есть некоторые данные, что скрининг РЖ экономически эффективен, если сочетается со скрининговой колоноскопией у лиц 50–75 лет. Внедрение эндоскопии верхних отделов ЖКТ с поддержкой ИИ может даже повысить экономическую эффективность в регионах низкого—промежуточного риска за счёт снижения частоты пропусков раннего РЖ и предраковых изменений желудка. Это показано в анализе эффективности с использованием марковской модели: скрининговая колоноскопия в сочетании с эндоскопией верхних отделов ЖКТ с поддержкой ИИ может повысить экономическую эффективность скрининга РЖ в странах Европы низкого—промежуточного риска. Помимо экономической эффективности, для обеспечения результативности программы скрининга РЖ в регионе промежуточного риска следует учитывать и другие параметры: уровень участия, точность скринингового теста и эндоскопические мощности. В недавнем позиционном заявлении ESGE о роли гастроинтестинальной эндоскопии в скрининге онкологических заболеваний органов пищеварения указано, что эндоскопия может играть роль в скрининге РЖ в регионах промежуточного риска, если доказана экономическая эффективность и учтены местные условия и доступность эндоскопических ресурсов. Хотя это позиционное заявление предлагает интервал 5 лет после отрицательного исследования, данных об оптимальном интервале скрининга РЖ в регионах промежуточного риска пока нет.

Популяционный эндоскопический скрининг РЖ не рекомендуется в регионах низкого риска из-за низкой распространённости H. pylori и РЖ. Однако данных об эффективности популяционного скрининга в регионах низкого риска нет. Есть некоторые данные, что эндоскопический скрининг РЖ может быть экономически эффективным для популяций высокого риска внутри регионов низкого риска. В двух исследованиях с марковскими моделями эндоскопический скрининг некардиального РЖ сочетался со скрининговой колоноскопией для групп высокого риска и оказался экономически эффективным в США.

Хотя общая заболеваемость РЖ в странах низкого риска невелика, диагностика ранней неоплазии желудка представляет значимую пользу на индивидуальном уровне. Даже если часть пациентов имеет высокий риск развития РЖ и эндоскописты могут также определять риск РЖ у конкретного пациента до эндоскопии, возможность существенно повлиять на жизнь человека, диагностировав РЖ или предраковые состояния, требующие дальнейшего наблюдения, следует учитывать при всех эндоскопиях. В рекомендациях Британского общества гастроэнтерологов (BSG) используется термин «эндоскопический скрининг РЖ» (включая стратификацию предраковых состояний), и он предлагается пациентам в возрасте ≥ 50 лет с другими признаками высокого риска, такими как пернициозная анемия, мужской пол, курение и/или положительный семейный анамнез РЖ (то есть таргетный скрининг). В Маастрихтском VI/Флорентийском консенсусе эндоскопический скрининг желудка в возрасте 45 лет предлагается бессимптомным лицам с семейным анамнезом РЖ. Помимо этих факторов риска, этническая принадлежность в сочетании с инфекцией H. pylori может добавлять информацию для выявления лиц с высокой претестовой вероятностью РЖ, способствуя экономически эффективному подходу к эндоскопическому скринингу РЖ в странах промежуточного и низкого риска. Хотя большинство данных о выявлении популяции высокого риска в регионах низкого риска получено в США, найденные факторы риска могут быть применимы и к другим регионам низкого риска. Таким образом, к лицам с повышенным риском развития РЖ относятся лица в возрасте ≥ 50 лет с хотя бы одним из следующих дополнительных факторов риска: пернициозная анемия, этническая предрасположенность, инфекция H. pylori и/или положительный семейный анамнез РЖ.

В мире оценки распространённости предраковых состояний желудка сильно варьируют. Систематический обзор и метаанализ, включивший данные исключительно из европейских стран, обнаружил общую объединённую распространённость предраковых состояний желудка 20,1 % (95 % ДИ 15,6–24,6 %), причём распространённость была выше в отобранных, чем в неотобранных, популяциях (22,3 %, 95 % ДИ 17,3–27,3 % против 17,0 %, 95 % ДИ 11,1–22,9 %) и в эндоскопических, чем в серологических, исследованиях (23,4 %, 95 % ДИ 19,3–27,4 % против 9,2 %, 95 % ДИ 4,6–13,9 %). Распространённость ХАГ и КМ составила 12,2–22,0 % и 17,6–36,8 % соответственно. Примечательно, что расчётная распространённость распространённых предраковых состояний ранее сообщалась как 16,2 % для ХАГ и 13,2 % для КМ соответственно. Это показывает, что предраковые состояния часты в Европе, и, следовательно, следует рассматривать оппортунистический скрининг предраковых состояний.

Почти во всех международных рекомендациях эндоскопическое наблюдение каждые 3 года рекомендуется лицам с распространённой КМ/ХАГ. Такая стратегия оказалась экономически эффективной. В недавнем марковском анализе из США сравнивались различные интервалы наблюдения у пациентов с КМ. Интервалы 5 лет, 3 года, 2 года и 1 год сравнивались с наблюдением через 10 лет. Все смоделированные интервалы наблюдения давали большее ожидаемое время жизни (87–190 недисконтированных лет жизни на 1000) по сравнению с наблюдением через 10 лет. Пятилетний интервал наблюдения сопровождался наибольшим числом приобретённых лет жизни и был наиболее экономически эффективной стратегией (40 706 долларов США за QALY) у всех пациентов с КМ. У лиц с семейным анамнезом РЖ либо с распространённой КМ неполного типа экономически эффективным было трёхлетнее наблюдение (инкрементальный коэффициент «затраты — эффективность» 28 156 и 87 020 долларов за QALY соответственно). Следствием этого является то, что стратификация лиц с предраковыми состояниями по риску РЖ должна выполняться при всех гастроскопиях, чтобы выявлять тех, кому наблюдение принесёт пользу.

Пациенты, у которых родственники первой степени родства больны РЖ, имеют более высокий риск развития РЖ. Недавний метаанализ 21 исследования подчёркивает существенную корреляцию между риском РЖ и наличием родственников первой степени родства с РЖ: отношение шансов (ОШ) 2,92 (95 % ДИ 2,402–3,552, p < 0,001; I² = 81,85 %, p < 0,001). Этот риск дополнительно подтверждается более ранними метаанализами, указывающими на удвоенный риск РЖ среди лиц с семейным анамнезом РЖ без уточнения степени родства (ОР 2,00, 95 % ДИ 1,83–2,20, p < 0,001; ОШ 2,35, 95 % ДИ 1,96–2,81; и ОШ 1,84, 95 % ДИ 1,64–2,04, p < 0,001). Несмотря на значимую гетерогенность между исследованиями (примерно 80–90 %), эти согласованные находки говорят в пользу проактивного подхода к эндоскопическому скринингу. Может оказаться принципиально важным проводить неинвазивный скрининг и эрадикацию H. pylori в возрасте 20–30 лет и эндоскопию в возрасте 45 лет для выявления предраковых состояний желудка либо образований или РЖ ранней стадии у родственников первой степени родства пациентов с РЖ. Такой проактивный подход остаётся значимым даже в регионах с низкой заболеваемостью РЖ, поскольку он облегчает своевременное выявление и вмешательство для снижения связанной с РЖ смертности. После скрининга ведение и наблюдение определяются состоянием слизистой оболочки и персистированием инфекции H. pylori.

Польза скрининга общей популяции может быть ограничена возрастом и сопутствующими заболеваниями, которые снижают ожидаемую продолжительность жизни пациента и увеличивают риски и осложнения инвазивных вмешательств. Скрининг вряд ли существенно изменит ожидаемую продолжительность жизни, если она составляет менее 10 лет из-за основного заболевания. По всем этим причинам предлагается прекращать скрининг РЖ, то есть останавливать или не начинать наблюдение, в возрасте 80 лет либо когда ожидаемая продолжительность жизни явно меньше 10 лет. Пороговый возраст 80 лет произволен и основан на средней ожидаемой продолжительности жизни и пожизненной вероятности дальнейшего прогрессирования предраковых состояний согласно текущим данным о средней продолжительности жизни.

Новых данных, предполагающих изменение подхода, предложенного в MAPS II, нет. Большинство исследований показывают сходные результаты в отношении характеристик пепсиногенов (PG) в прогнозировании атрофического гастрита, а метаанализ, опубликованный в 2019 году, выявил высокую специфичность (0,89, 95 % ДИ 0,70–0,97) при умеренной чувствительности (0,59, 95 % ДИ 0,38–0,78) для ХАГ. Для РЖ объединённая специфичность составила 0,73 (95 % ДИ 0,64–0,81), объединённая чувствительность — 0,59 (95 % ДИ 0,50–0,67). Таким образом, с учётом высокой специфичности для ХАГ и умеренной для РЖ, эндоскопия рекомендуется пациентам с низким сывороточным уровнем PG I (≤ 70 нг/мл) или низким соотношением PG I/II (≤ 3).

Что касается комбинированного тестирования (сочетание PG I, PG II, гастрина-17, серологии H. pylori), недавний метаанализ показал объединённую чувствительность 0,70 (95 % ДИ 0,64–0,76) и объединённую специфичность 0,93 (95 % ДИ 0,90–0,95) для диагностики атрофического гастрита тела желудка. Однако имелась значимая гетерогенность, поэтому эндоскопия рекомендуется и в случае положительного неинвазивного теста (положительная прогностическая ценность 72 % на популяционном уровне).

Диагностика ранней неоплазии и предраковых состояний желудка

Из-за значимой частоты пропуска неоплазии желудка (6–10 %) выделен ряд индикаторов качества ЭГДС. Несмотря на разные пороговые значения, несколько исследований показали, что большая длительность ЭГДС связана с более высокой частотой выявления. Три недавних метаанализа также установили, что предпроцедурное применение симетикона (с N-ацетилцистеином или без него) связано с лучшей видимостью и с более высокой частотой выявления патологии верхних отделов ЖКТ, а именно предраковых состояний и неоплазии. В одном исследовании премедикация циметропия бромидом увеличивала выявление неопластических образований желудка. Предложено несколько шкал для классификации видимости слизистой оболочки. Примечательно, что специализированное обучение выявлению неоплазии желудка также повышает частоту выявления.

С момента последнего пересмотра рекомендаций MAPS появились новые доказательства в пользу использования VCE (в частности, узкоспектральной визуализации [NBI], визуализации в синем лазерном свете [BLI] и визуализации со связанными цветами [LCI]) для выявления ранних образований и предраковых состояний. NBI и BLI показали превосходство над осмотром в белом свете (WLI) в метаанализе по диагностике раннего РЖ без значимых различий между NBI и BLI. Некоторые исследования, включая два РКИ, также показали превосходство LCI над WLI для выявления неопластических образований желудка. Два метаанализа с одной группой показали, что NBI имеет чувствительность 79–80 % и специфичность 91–93 % для диагностики КМ, а метаанализ, включивший 6 исследований, показал, что LCI обладает высокой точностью диагностики КМ с чувствительностью и специфичностью 87 % и 86 % соответственно. Метаанализ сравнительных исследований также подтвердил превосходство NBI над WLI для выявления КМ. Хотя доказательств меньше, некоторые исследования также показали превосходство BLI, i-scan optical enhancement и LCI над WLI в диагностике КМ.

Предыдущие исследования показали, что прицельные биопсии полезны для выявления и стадирования предраковых состояний желудка в сочетании со случайными картирующими биопсиями. Однако картирующие биопсии сохраняют свою роль, поскольку в некоторых исследованиях прицельные биопсии под контролем хромоэндоскопии в сочетании с картирующими биопсиями превосходили только прицельные биопсии. Таким образом, VCE должна направлять биопсии подозрительных участков, но дополнительные случайные биопсии могут повысить выявление пациентов с КМ, по крайней мере у менее опытных специалистов. Тем не менее стратегия только прицельной биопсии с хромоэндоскопией (что даёт меньше образцов и флаконов) может рассматриваться как альтернатива при наличии опыта работы с VCE. Согласно учебной программе ESGE по оптической диагностике, эндоскопистам рекомендуется участвовать в обучающих курсах с использованием валидированных классификаций, таких как система «сосуды плюс поверхность» (VSCS) для VCE с увеличением или упрощённая классификация NBI для эндоскопии высокого разрешения с NBI, поскольку есть данные, что обучение (в частности, с использованием онлайн-моделей) повышает точность оптической диагностики.

Несмотря на растущее число ежегодно выполняемых ЭГДС, частота пропущенного РЖ остаётся постоянной. В последние годы ИИ в гастроинтестинальной эндоскопии разрабатывается и для выявления ранней неоплазии желудка. Большинство исследований ретроспективны и опираются на оценку статичных изображений. В метаанализе Arribas и соавт. системы ИИ имели чувствительность 88 % и специфичность 89 % в выявлении аденокарциномы желудка. В другом недавнем метаанализе, включившем 17 исследований, объединённая AUC составила 0,94 при чувствительности 87 % и специфичности 88 %. Использование системы Endoangel в реальном времени дало чувствительность и специфичность 91,8 % и 92,4 % соответственно. Показано также, что эта система значимо уменьшает число «слепых зон» при ЭГДС в одном РКИ и снижает частоту пропуска неоплазии (ОР 0,224, 95 % ДИ 0,068–0,744; p = 0,015). Разработано несколько систем для диагностики ХАГ и КМ с многообещающими результатами. В недавнем метаанализе оценка изображений с помощью ИИ дала чувствительность 94 %, специфичность 96 % и AUC 0,98. ESGE рекомендует достижение порога 90 % для выявления как рака, так и предраковых состояний, и поэтому при наличии могут использоваться системы с поддержкой ИИ.

Успешная эндоскопическая резекция (ЭР) неоплазии желудка зависит от правильной характеристики и оценки показаний к ЭР. Это включает оценку размера (характеристика горизонтальной протяжённости образования с помощью VCE) и морфологии (Парижская классификация) образования, а также прогнозирование глубины инвазии и дифференцировки. Хотя есть восточные исследования, показывающие, что VCE может прогнозировать дифференцировку, в наших (европейских) условиях перед ЭР необходимы биопсии для оценки дифференцировки и подтверждения неопластической природы образования. Хотя в многоцентровом проспективном исследовании обнаружена точность 95 %, биопсии могут недооценивать итоговую гистологию образования: сообщается о 10 % расхождений между биопсией и гистологией резецированного препарата.

Рекомендации ESGE по забору ткани советуют брать всего 1–2 прицельные биопсии образования. Однако крупное ретроспективное исследование показало, что диагностическая точность значимо выше при выполнении 2 биопсий (92,5 % против 83,9 % при 1 биопсии, p < 0,001). Поскольку нет данных, что 1–2 биопсии перед ЭР ухудшают последующую ЭР, мы рекомендуем выполнять 2 биопсии при ранних образованиях (перед ЭР) и 6 биопсий в случае распространённых образований.

При обнаружении образования эндоскопист должен также оценить, есть ли эндоскопические признаки глубокой подслизистой инвазии или факторы риска нерадикальной резекции (помимо размера, морфологии и дифференцировки). Факторы риска нерадикальной резекции, подтверждённые в метаанализах, включают низкую дифференцировку, больший размер опухоли (≥ 20 мм, ОШ 3,66–3,94; ≥ 30 мм, ОШ 5,01), изъязвление (ОШ 2,69–3,92), углублённую морфологию (ОШ 1,49) и локализацию опухоли в верхней трети желудка (ОШ 1,49). Другие наблюдательные исследования выявили дополнительные признаки нерадикальной резекции раннего РЖ: конвергенция, булавовидность или резкий обрыв складок желудка; отсутствие узловатости слизистой оболочки; спонтанное кровотечение/ранимость.

Факторы риска подслизистой инвазии включают размер образования > 30 мм, локализацию в верхней трети желудка, выраженную приподнятость краёв, неровную поверхность/узловатость, значительную красноту, слияние конвергирующих складок, неровное/узловатое углубление поверхности со слиянием конвергирующих складок, увеличенные складки желудка и признак нерасправления (nonextension sign).

Проформа эндоскопического протокола предложена в приложении A.

Риск метастазирования в лимфатические узлы (априорный риск) при ранних образованиях желудка, рассматриваемых для ЭР, низок. Учитывая, что частота радикальной резекции после ESD составляет около 80 %, представляет интерес улучшение отбора образований и более точное стадирование. Лишь немногие исследования оценивали роль КТ или ПЭТ-КТ в прогнозировании глубины инвазии, метастазирования в лимфоузлы или излечимости раннего РЖ методом ЭР. Точность КТ для стадии раннего РЖ (ранняя 0-IA против распространённой IB-IIIC) составила 60 %. Чувствительность для распространённого РЖ была 61,1 %, специфичность для N+ — 75 % (ППЦ 62,5 %), что соответствует частоте завышения стадии 16,6 % и занижения 36,8 %. Впоследствии установлено, что КТ с использованием желудочного окна повышает точность дифференциации T1/T2 и снижает частоту завышения стадии (7–8 % при T1), но точность различения T1a и T1b была умеренной (67–69 %). Что касается ПЭТ-КТ, исследование Chung и соавт., опубликованное в 2019 году, показало, что ПЭТ-КТ имеет точность 85 % в отношении эндоскопической излечимости с чувствительностью 79 %, специфичностью 91 %, ППЦ 81 % и ОПЦ 89 % для нерадикальной резекции.

Относительно роли ЭУС: Shi и соавт. опубликовали метаанализ точности прогнозирования глубины инвазии с помощью ЭУС — чувствительность 87 %, специфичность 67 %. Общая частота завышения стадии для слизистой/подслизистой 1 (M/SM1) составила 13,3 %, для подслизистой (SM) — 32,8 %, тогда как общая частота занижения для SM составила 29,7 %. Lee и соавт. описали частоту переоценки ЭУС при раннем РЖ 26,5 % и недооценки 6,9 %. В аналогичном исследовании Li и соавт. описали переоценку в 33,6 % и недооценку в 10,4 % соответственно. Во многих работах описаны факторы риска ошибочной диагностики при ЭУС. Kim и соавт. продемонстрировали факторы риска меньшей точности ЭУС, включая размер образования, наличие изъязвления и неплоское образование (размер > 20 мм и ≤ 30 мм, ОШ 3,59, p = 0,001; размер > 30 мм, ОШ 5,47, p = 0,001; изъязвление, ОШ 6,62, p = 0,003; неплоское образование, ОШ 2,94, p = 0,029). Общая точность ЭУС в отношении глубины инвазии при раннем РЖ варьирует от 55,9 % до 95 %, однако результаты большинства исследований лежат в диапазоне примерно 66–79 %.

Следует отметить, что одна лишь эндоскопия (даже без хромоэндоскопии) обладает почти 80 % точностью в определении излечимости методом ЭР, причём описано несколько прогностических моделей для выбора между ESD и операцией с хорошими опубликованными результатами. Более того, ESD не исключает возможности последующей операции и должна рассматриваться как наиболее определённый метод T-стадирования.

В заключение: ЭУС, КТ или ПЭТ-КТ существенно не дополняют одну лишь эндоскопическую оценку — они имеют значимую частоту завышения и занижения стадии и не могут быть рекомендованы рутинно, особенно при образованиях, считающихся эндоскопически резектабельными. Хотя точность ПЭТ-КТ сопоставима с эндоскопическим прогнозом (~80 %), при образованиях с подозрением на подслизистую инвазию/нерадикальную резекцию её высокая ППЦ для нерадикальной резекции может быть полезна и помочь в выборе между эндоскопическим и хирургическим лечением.

Показано, что балльная система EGGIM стратифицирует риск РЖ во время эндоскопии на основе VCE без увеличения и без необходимости рутинных биопсий, достигая высокого согласия с золотым стандартом для фенотипов КМ высокого риска (OLGIM III–IV). Метаанализ сравнительных исследований (4 диагностических и 3 «случай — контроль») показал, что EGGIM точно выявляет OLGIM III/IV с объединённой чувствительностью и специфичностью 92 % (95 % ДИ 86–96 %) и 90 % (95 % ДИ 88–93 %) и AUC 0,9702. Более того, у пациентов с более высокими баллами EGGIM (5–10) обнаружен более высокий риск раннего РЖ (ОШ 7,46, 95 % ДИ 3,41–16,31). В другом метаанализе, оценивавшем роль VCE в прогнозировании тяжести КМ, EGGIM показала высокую предсказательную ценность в отношении тяжести КМ при разных режимах цифровой хромоэндоскопии. Кроме того, для КМ высокого риска суммарная чувствительность эндоскопического прогноза этим методом составила 93 % (95 % ДИ 87–96 %), специфичность 91 % (95 % ДИ 88–93 %), AUC 0,9728.

Аналогично, градуирование эндоскопической атрофии при осмотре в белом свете по классификации Кимуры–Такемото позволяет точно оценить риск развития неоплазии желудка. В метаанализе 14 ретроспективных исследований объединённое отношение рисков (ОР) развития новообразований желудка составило 3,89 (95 % ДИ 2,92–5,17) среди неотобранных пациентов с выраженной эндоскопической атрофией (O2–O3) и 7,27 (95 % ДИ 1,64–32,33) среди пациентов с открытым типом эндоскопической атрофии.

Резюмируя: пациенты с эндоскопическим выявлением распространённых предраковых состояний (EGGIM ≥ 5 и/или открытый тип по Кимуре–Такемото) имеют более высокий риск РЖ, и эндоскопическое стадирование может также определять тактику. Проформа эндоскопического протокола предложена в приложении A.

Предыдущие европейские рекомендации по ведению эпителиальных предраковых состояний желудка (MAPS II) советовали брать биопсии как минимум из двух топографических зон (из антрального отдела и тела желудка, по малой и большой кривизне), чтобы обеспечить гистопатологическую оценку по обновлённой Сиднейской системе. Хотя угол желудка традиционно считался анатомической локализацией с наибольшей частотой и выраженностью КМ, добавление биопсии из угла даёт небольшой дополнительный диагностический выигрыш в выявлении пациентов на стадиях высокого риска (OLGA/OLGIM III/IV). Десять проспективных исследований оценивали роль биопсии из угла желудка в стадировании предраковых состояний, включая дальнейшую стратификацию риска РЖ. Добавление биопсии из угла желудка не увеличивало выявление стадий OLGA высокого риска (ОШ 1,15, 95 % ДИ 0,99–1,34; I² 0 %), но значимо увеличивало выявление стадий OLGIM высокого риска (ОШ 1,46, 95 % ДИ 1,17–1,84; I² 0 %). Однако анализ подгрупп, включивший исключительно исследования из Европы, показал, что для Европы добавление биопсии из угла желудка не меняло градацию ни с низкого на высокий риск по OLGA, ни с низкого на высокий риск по OLGIM. Иными словами, абсолютный прирост доли пациентов с OLGA/OLGIM III/IV за счёт дополнительной биопсии из угла невелик: число пациентов, которых нужно обследовать (NNT), составляет 59 в целом (и 70, если учитывать только исследования в неотобранных популяциях), то есть менее 1 из 59 пациентов не будет корректно отнесён к группе высокого риска, если биопсия из угла не взята. Более того, в эпоху эндоскопии высокого разрешения и VCE вероятность пропустить КМ в области угла ещё ниже. Наш литературный поиск по этой теме не выявил данных о затратах и трудоёмкости, связанных с биопсией. Исходя из этих соображений, мы рекомендуем брать как минимум 2 биопсии из антрального отдела/угла желудка и 2 биопсии из тела под контролем VCE. Добавление биопсии из угла желудка может рассматриваться индивидуально для потенциального повышения частоты выявления предраковых состояний либо когда VCE недоступна и применяются системы градации OLGA и OLGIM.

Что касается числа флаконов: при отсутствии типичного эндоскопического паттерна выраженной атрофии/КМ по данным VCE может применяться один флакон для всех биоптатов (для диагностики H. pylori) или даже полный отказ от биопсий (если статус H. pylori известен или не считается клинически значимым) — при наличии соответствующего опыта как у эндоскописта, так и у патолога.

Все поверхностные образования, содержащие дисплазию или более тяжёлые изменения, должны быть стадированы и вылечены путём резекции. ESGE/EHMSG/ESP рекомендуют, чтобы пациенты, которым выполняется резекция злокачественных образований, велись мультидисциплинарными командами (MDT), а рекомендации по ведению основывались на эндоскопическом и патоморфологическом заключениях, как изложено далее. Соответственно, обработка препаратов должна следовать строгим стандартам (см. приложение B). В части случаев результаты биопсии — «неопределённо в отношении дисплазии» (IND). Это относится к пограничному изменению, представляющему сложность для окончательного гистопатологического отнесения к регенераторному или неопластическому по материалу щипцовой биопсии. Ограниченные данные указывают на относительно высокую частоту дисплазии высокой степени (5 %) или инвазивной карциномы (23–29 %), причём около 40 % случаев гистологически повышаются в степени при пересмотре. Лишь 9 % случаев показывают повторное заключение IND при повторной биопсии. Таким образом, разумно пересмотреть диагноз патологом-экспертом по патологии ЖКТ и повторить эндоскопическую оценку.

Предраковые состояния. Риск развития рака, по-видимому, связан с распространённостью (особенно при поражении и антрального отдела, и тела), выраженностью и подтипом КМ. В MAPS I и MAPS II для стадирования атрофии и КМ были предложены системы OLGA и OLGIM соответственно. Метаанализ сравнительных исследований (6 исследований «случай — контроль» и 2 когортных), включивший 2700 пациентов, продемонстрировал значимую связь между продвинутыми стадиями OLGA и OLGIM III/IV и риском РЖ (как кишечного, так и диффузного типа: ОШ для OLGA 2,64, 95 % ДИ 1,84–3,79, I² 60 %; ОШ для OLGIM 3,99, 95 % ДИ 3,05–5,21, I² 0 %). Мы выявили 18 наблюдательных исследований. Метаанализы, включившие данные исключительно из 8 проспективных исследований с длительным наблюдением, показали, что стадии OLGA/OLGIM III/IV связаны с развитием не только РЖ (ОШ 44,21, 95 % ДИ 8,32–235,01; I² 63 %), но и дисплазии низкой степени (ОШ 14,49, 95 % ДИ 1,91–109,26; I² 92 %) и дисплазии высокой степени (ОШ 16,57, 95 % ДИ 5,71–48,07; I² 21 %). На основании этих прогностических свойств системы OLGA и OLGIM могут использоваться для гистологической оценки риска РЖ. Однако диагностика атрофического гастрита требует градуирования выраженности утраты желёз, что демонстрирует плохое меж- и внутриэкспертное согласие. Поэтому мы предлагаем предпочитать OLGIM, когда целью является стадирование трансформации слизистой оболочки. OLGIM предъявляет меньшие технические требования к ориентации биоптатов (по сравнению с оценкой атрофии для OLGA). При этом концепция распространённых предраковых состояний (их наличие в антральном отделе и теле независимо от выраженности) проще в клиническом применении, широко доступна и также коррелирует с риском РЖ. Действительно, RE.GA.IN. предложил считать OLGIM III/IV эквивалентом наличия изменений и в антральном отделе, и в теле желудка, в соответствии с рекомендациями MAPS I и II.

Распространённость изменений слизистой оболочки также представляется более значимой и более простой в применении, чем подтипирование КМ. Одним исключением может быть классификация КМ как полной или неполной. Некоторые исследования указывают на положительную корреляцию между степенью неполной КМ и распространённостью КМ, что следует учитывать при ведении таких пациентов. Однако подход с подтипированием КМ на типы I, II и III был прекращён из-за токсичности реагентов, используемых для необходимых окрасок. Пример полноты заключения приведён в приложении B.

Ведение лиц с эндоскопически невидимой дисплазией и с поверхностными образованиями с дисплазией/раком

Высококачественная эндоскопия (эндоскопия высокого разрешения в белом свете с VCE или обычная хромоэндоскопия с красителем) улучшает выявление и разграничение раннего РЖ или предраковых изменений по сравнению с эндоскопией стандартного разрешения в белом свете. Некоторые исследования ставили под сомнение дополнительную ценность VCE по сравнению с эндоскопией высокого разрешения в белом свете, однако из-за широкой доступности и простоты применения в выявлении предраковых изменений и раннего РЖ она рекомендуется предпочтительно. Обычная хромоэндоскопия улучшает выявление предраковых и злокачественных образований и клинически эквивалентна NBI с увеличением.

Наличие РЖ или дисплазии высокой степени несёт существенный риск того, что другие синхронные опухоли будут пропущены, а также риск развития со временем других ранних РЖ, причём такие метахронные образования появляются уже через 15 месяцев после первичного. С учётом этих данных представляется разумным проводить контрольную высококачественную эндоскопию через 6–12 месяцев после гистологически подтверждённой дисплазии (или неопределённости в отношении дисплазии), не сопровождающейся эндоскопически видимым образованием.

Как описано выше, ограниченные данные указывают на относительно высокую частоту дисплазии низкой степени (7 %), дисплазии высокой степени (5 %) или инвазивной карциномы (23–29 %) среди пациентов с диагнозом «неопределённо в отношении дисплазии» по щипцовой биопсии. До 40 % таких пациентов имели гистологическое повышение степени — установленное последующей повторной биопсией, эндоскопической резекцией или хирургическим материалом, — и лишь 9 % случаев показали повторное заключение «неопределённо в отношении дисплазии» при повторной биопсии. Определённые факторы риска, такие как эритема поверхности, узловатость, спонтанное кровотечение, размер образования ≥ 10 мм и углублённая морфология, являются значимыми предикторами дисплазии высокой степени или аденокарциномы, особенно в сочетании. В таких случаях может рассматриваться ЭР образования. С другой стороны, малые опухоли и низкая доля материала при биопсии связаны с доброкачественными патоморфологическими находками после эндоскопической резекции. Диагностические задержки менее 1 года не были связаны с худшим прогнозом. Половину повторно неопределённых случаев составили крайне высокодифференцированные аденокарциномы.

ESD в желудке даёт хорошие результаты у пожилых пациентов и у пациентов с сопутствующими заболеваниями, однако решение об ЭР должно учитывать соотношение пользы для общей выживаемости и рисков, особенно у ослабленных пациентов с тяжёлой коморбидностью и множественными факторами риска ранней смерти либо с короткой ожидаемой продолжительностью жизни. Ограниченные данные указывают на возможное улучшение выживаемости у очень пожилых пациентов с ранним РЖ cT1N0, но влияние консервативного ведения без вмешательства по сравнению с ESD у ослабленных пациентов остаётся неясным. Например, возможно, что ЭР не поможет продлить выживаемость у очень пожилых пациентов с тяжёлой коморбидностью, такой как сердечно-сосудистые заболевания. С другой стороны, ЭР может быть разумной альтернативой операции при ведении раннего РЖ cT1N0 за пределами стандартных показаний к локальному иссечению у пожилых пациентов или у лиц с тяжёлой коморбидностью либо может рассматриваться как окончательное лечение с консервативным ведением после нерадикальной ESD с низким и промежуточным риском. Таким образом, показания к ESD следует обсуждать в мультидисциплинарной команде с учётом возраста и сопутствующих заболеваний, особенно у ослабленных пациентов, и с оценкой предикторов ранней и поздней смертности у пациентов высокого риска; наблюдение после ESD также следует обсуждать.

Для большинства поверхностных образований, когда эндоскопические признаки не предсказывают нерадикальную резекцию (см. рис. 8), следует предлагать резекцию. Несколько исследований показали расхождения между дооперационными эндоскопическими биопсиями и окончательным диагнозом после резекции. Европейское исследование продемонстрировало повышение степени по гистологии после ESD в 33 % случаев. Метаанализ Zhao и соавт., включивший 16 исследований и оценивший 3033 образования, также выявил повышение стадии дисплазии низкой степени в 25,0 % случаев (в частности, с дисплазии низкой степени до высокой в 16,7 % и с дисплазии высокой степени до карциномы в 6,9 %). Три более поздних исследования подтвердили эти находки. Исследование 2021 года сообщило о повышении с дисплазии низкой степени до высокой в 17 % и с дисплазии высокой степени до карциномы в 11 %, а исследование Shin и соавт. 2023 года — об общей частоте повышения 26 % (с низкой до высокой степени в 19 % и с высокой степени до карциномы в 7 %). Ещё одно исследование, посвящённое 2150 образованиям с дисплазией низкой степени по биопсиям, указало на ещё более высокий риск повышения до карциномы (27,4 %). Таким образом, биопсия важна для подтверждения неоплазии, но недостаточна для стадирования и корректной оценки глубины инвазии, и поэтому любое эндоскопически видимое образование с любыми неопластическими изменениями следует рассматривать для лечения.

Несмотря на ограничения биопсий, их результаты могут иметь прогностическое значение. Libânio и соавт. установили, что карцинома в дорезекционных биопсиях является значимым фактором риска нерадикальной резекции (нерадикальная резекция 29 % против 10–13 % при биопсиях с дисплазией, p < 0,01). Это подтверждено как независимый фактор риска в многофакторном анализе (скорректированное ОШ 3,04).

ESD считается безопасной при расширенных показаниях. РЖ смешанного или недифференцированного типа с любой подслизистой инвазией имеет высокий риск (36 %) метастазирования в лимфатические узлы (LNM) и не должен рассматриваться для ЭР. Метаанализ показал, что ESD при недифференцированном раннем РЖ связана с более высоким риском рецидива, но со сходной скорректированной общей смертностью при наблюдении по сравнению с операцией.

Есть гистологические факторы, помогающие прогнозировать минимальный риск LNM. При соблюдении этих критериев пятилетняя общая выживаемость составляет около 90 %, а болезнь-специфическая выживаемость сходна с хирургическими результатами. См. также таблицу 3.

Наблюдение после ЭР локального риска должно включать тщательное наблюдение с биопсиями из рубца, взятыми как минимум при первой контрольной эндоскопии, либо вмешательства, такие как коагуляция или абляция, либо повторная ESD с резекцией рубца ESD и/или коагуляцией рубца для предотвращения рецидива.

В случае выявления метахронного образования лечение такое же, как для любого первичного образования желудка. В недавнем систематическом обзоре ESD показала лучшие результаты по полноте резекции по сравнению с EMR и сходные результаты по сравнению с операцией при метахронных образованиях или рецидивах.

На основании недавнего метаанализа, выявившего факторы риска метахронных образований после ЭР или субтотальной гастрэктомии, разработана шкала FAMISH для прогнозирования риска метахронных образований после ESD в желудке. Она выделила группу низкого риска, которая может получить пользу от увеличенных интервалов наблюдения (что делает наблюдение «зеленее»).

В недавнем исследовании создана номограмма на основе характеристик образования, прогнозирующая нерадикальную резекцию, внешне валидированная с AUC 0,8675. Существуют и другие номограммы и шкалы на основе ИИ.

Лимфоваскулярная инвазия — ключевой фактор риска LNM. Система eCura классифицирует пациентов по балльной системе связанных с опухолью гистологических факторов риска для прогнозирования вероятности LNM после резекции высокого риска, распределяя их в группы низкого, промежуточного или высокого риска. Недавние данные показывают, что операция превосходит наблюдение по пятилетней общей выживаемости только в группе высокого риска по eCura, при сходных результатах в группах низкого и промежуточного риска, несмотря на более высокую безрецидивную выживаемость во всех группах. Система eCura была валидирована на Западе с предложением новой шкалы W-eCura, показавшей улучшенную точность прогнозирования LNM. Если необходима операция, предшествующая нерадикальная ESD не ухудшает результаты, и одно исследование предположило, что отсрочка операции более чем на 30 дней после ESD может повысить безопасность без ухудшения онкологических исходов.

Тщательное наблюдение, включая эндоскопию и КТ каждые 6–12 месяцев, может рассматриваться, когда операция невозможна из-за возраста или тяжёлой коморбидности, когда хирургический риск превышает риск LNM (например, низкий риск по eCura) либо по выбору пациента. В этом случае пациентов следует информировать об их риске локального или отдалённого рецидива, учитывая, что такие рецидивы имеют плохой прогноз и лечение часто ограничивается паллиативной помощью.

Прогностическая шкала FAMISH

семейный анамнез рака желудка — 1 балл; возраст > 65 лет — 1 балл; мужской пол — 1 балл; кишечная метаплазия в теле желудка — 3 балла; синхронное образование желудка — 1 балл; персистирующая инфекция H. pylori — 2 балла. Высокий риск: > 2 баллов; промежуточный риск: 2 балла; низкий риск: 0–1 балл

Шкала eCura

диаметр > 30 мм — 1 балл; положительный вертикальный край — 1 балл; венозная инвазия — 1 балл; подслизистая инвазия ≥ 0,5 мм (≥ 1 мм для W-eCura) — 1 балл; лимфатическая инвазия — 3 балла. Высокий риск (5–7 баллов): LNM 22–58 %; промежуточный риск (2–4 балла): LNM 6–9 %; низкий риск (0–1 балл): LNM 0–2,5 %

Наблюдение лиц с предраковыми состояниями

Исследования, опубликованные с 2018 года, подтвердили, что пациенты со значимой атрофией и/или КМ и в антральном отделе, и в теле желудка (OLGA/OLGIM III/IV) имеют повышенный риск аденокарциномы желудка. Интервал наблюдения 2–3 года может способствовать раннему выявлению дисплазии или ранней карциномы желудка у таких пациентов. В различных рекомендациях советуется наблюдение каждые 3 года, и, как указано выше, такая стратегия экономически эффективна в разных условиях, включая страны с низкой распространённостью (например, США). Таким образом, стратификация риска среди лиц с предраковыми состояниями должна выполняться при всех гастроскопиях.

С 2019 года два поперечных исследования подтвердили высокую распространённость предраковых состояний желудка у родственников первой степени родства пациентов с РЖ. Два исследования «случай — контроль» также подкрепили семейный анамнез РЖ (родственники первой и/или второй степени родства) как независимый фактор риска развития неоплазии желудка. С учётом новых данных оснований менять положение нет.

В литературе нет доказательств повышенного риска РЖ у пациентов с лёгкой или умеренной атрофией, локализованной в антральном отделе желудка. Семейный анамнез РЖ является независимым и значимым фактором риска РЖ, а атрофический гастрит значимо чаще встречается у родственников первой степени родства, чем в контроле. Персистирующая инфекция H. pylori — независимый фактор риска неопластических изменений желудка.

Хотя несколько исследований вновь подтвердили КМ как важный фактор риска дисплазии и аденокарциномы желудка, повышение риска аденокарциномы желудка носит прогрессирующий характер и наблюдается с ростом стадии OLGIM, причём риск при OLGIM I пренебрежимо мал. С 2019 года несколько исследований, включая два метаанализа, показали, что неполная КМ является независимым фактором риска аденокарциномы желудка, даже когда КМ присутствует в одной локализации. Кроме того, семейный анамнез РЖ у родственников первой или второй степени родства также определён как независимый фактор риска аденокарциномы желудка. Наконец, персистирующая инфекция H. pylori является известным канцерогеном I класса для аденокарциномы желудка и независимым фактором риска прогрессирования гастрита и канцерогенеза.

Технический обзор Американской гастроэнтерологической ассоциации по естественному течению и исходам у пациентов с КМ не показал значимых различий в прогрессировании в зависимости от этнической принадлежности на основании метаанализа 3 исследований. Другой систематический обзор и метаанализ не сообщил значимых различий в отношении шансов прогрессирования предраковых состояний желудка в РЖ по регионам (Восточная Азия — объединённое ОШ 3,99, 95 % ДИ 2,78–5,73; западные страны — объединённое ОШ 2,95, 95 % ДИ 1,91–4,57). Исследование 2020 года не выявило повышения риска прогрессирования предраковых состояний желудка в дисплазию или рак в зависимости от расы/этнической принадлежности. Ещё одно недавнее исследование оказалось неинформативным из-за отсутствия прогрессирования во включённой когорте (вследствие относительного объёма выборки и длительности наблюдения). С другой стороны, систематический обзор и метаанализ, посвящённый естественному течению КМ и опубликованный в 2019 году, показал более высокую заболеваемость РЖ у пациентов с КМ в исследованиях (n = 21), проведённых в Азии (7,58 [95 % ДИ 4,10–11,91] на 1000 человеко-лет), по сравнению с Европой (n = 25) (1,72 [95 % ДИ 0,36–3,70] на 1000 человеко-лет; p < 0,029), однако информация на индивидуальном уровне не приводилась. Ретроспективное исследование Dhingra и соавт., не включённое в этот метаанализ, указало на более высокую частоту прогрессирования у пациентов азиатского происхождения — 3,07 (95 % ДИ 1,02–9,19). Противоречивые данные, приводимые в литературе, не позволяют дать надёжную рекомендацию.

Что касается генетической предрасположенности, несколько исследований показывают разнонаправленные тенденции прогрессирования в РЖ у пациентов с инфекцией H. pylori или предраковыми состояниями. Однако в рутинной практике нет инструмента для индивидуализации наблюдения. Разумеется, для особых ситуаций, таких как наследственные синдромы, это иначе.

Предыдущие исследования дают противоречивые данные о том, может ли КМ прогрессировать или регрессировать со временем, а связанный с заболеванием риск может недооцениваться у трети пациентов, отнесённых по исходной эндоскопии к низкому риску. Поэтому эндоскопическая переоценка с неприцельными биопсиями у пациентов с исходно низкой стадией может помочь пересмотреть программу наблюдения. Напротив, при уже известных продвинутых стадиях предраковых состояний на исходной эндоскопии, когда регресса не ожидается, наблюдение может проводиться без случайных биопсий, но с высококачественной эндоскопией, включая хромоэндоскопию, для выявления видимых образований. В этом случае оценка распространённости КМ может выполняться эндоскопической системой EGGIM, продемонстрировавшей хорошую корреляцию с патоморфологической оценкой. Примечательно, что это может быть поводом переоценить статус H. pylori. См. рис. 10 и рис. 11.

Роль H. pylori у пациентов с предраковыми состояниями и ранней неоплазией желудка

Снижение риска РЖ после эрадикации H. pylori более очевидно у лиц без исходных предраковых состояний, до развития ХАГ или КМ (отношение рисков [ОР] 0,37, 95 % ДИ 0,15–0,95), а также в долгосрочной перспективе (через 8–10 лет после лечения). Даже после того как ХАГ уже сформировался, турецкое исследование, включившее 40 060 пациентов, отметило значимое улучшение степени ХАГ в теле и антральном отделе желудка после эрадикации H. pylori. Кроме того, недавний метаанализ (15 включённых исследований) показал, что по сравнению с плацебо или отсутствием лечения эрадикация H. pylori улучшала ХАГ (ОР 1,84, 95 % ДИ 1,30–2,61, p < 0,01). В 20-летнем исследовании в испаноязычной популяции высокого риска РЖ лечение H. pylori привело к значимому регрессу ХАГ в неатрофический гастрит через 6 лет. Текущие доказательства подтверждают, что терапия эрадикации H. pylori влияет на предотвращение прогрессирования и улучшает выраженность преднеопластических состояний, таких как хронический гастрит, особенно на самых ранних фазах.

H. pylori — главный этиологический фактор и фактор риска развития РЖ. Широко признано, что эрадикация H. pylori связана со снижением риска и заболеваемости РЖ у здоровых лиц. Однако влияние эрадикации H. pylori на предраковые состояния ранее наблюдалось непоследовательно, что подчёркивало концепцию «точки невозврата» в каскаде Корреа. Один систематический обзор и один метаанализ 2020 года не обнаружили снижения риска или заболеваемости РЖ у пациентов с предраковыми состояниями после лечения H. pylori. Несмотря на эти данные, эрадикация H. pylori вызывала улучшение и регресс установившегося атрофического гастрита и КМ в двух метаанализах. Однако когда авторы рассматривали РКИ, проведённые вне Китая, регресса предраковых состояний не наблюдалось. В обоих метаанализах авторы отмечали эту связь только в РКИ с наблюдением более 5 лет, что предполагает медленное уменьшение воспаления после устранения инфекции H. pylori вследствие хронических воспалительных эффектов в слизистой оболочке желудка. Проспективное исследование обнаружило значимое улучшение атрофии и воспаления после эрадикации H. pylori, подчёркивая необходимость лечения этой инфекции. Эти данные согласуются с новейшими международными рекомендациями, советующими эрадикацию H. pylori у пациентов с КМ.

В заключение: после MAPS II опубликованы новые доказательства о влиянии эрадикации H. pylori у пациентов с установившимися предраковыми состояниями. Хотя снижения риска РЖ после эрадикации H. pylori у пациентов с установившейся КМ не наблюдалось, при длительном наблюдении отмечен регресс предраковых состояний. Важно отметить, что большинство РКИ проводились в азиатских популяциях, что подчёркивает важность проведения большего числа исследований в западных популяциях для валидации этих данных.

Новые доказательства усиливают рекомендации по эрадикации H. pylori после эндоскопического лечения предраковых или неопластических образований желудка либо субтотального хирургического лечения злокачественных образований с сохранением части слизистой оболочки желудка. В рандомизированном исследовании показано, что риск метахронного РЖ значимо снижался после успешной эрадикации по сравнению с плацебо при наблюдении 5,9 года (ОР 0,50, 95 % ДИ 0,26–0,94; p = 0,03), и даже наблюдалось улучшение атрофических изменений (у 48,4 % против 15,0 %, p < 0,001). Другое рандомизированное исследование сообщило сопоставимые данные о метахронном РЖ после эндоскопической резекции (4,1 % против 8,2 %, p = 0,01) при наблюдении 71,6 месяца со скорректированным ОР 2,02 (95 % ДИ 1,14–3,56; p = 0,02) для контрольной группы без лечения H. pylori. Улучшение атрофии подтверждено в другом исследовании после 60 месяцев наблюдения по сравнению с персистирующей инфекцией H. pylori (p = 0,029). Систематический обзор и метаанализ, объединивший девять когортных исследований с 2755 включёнными пациентами, заключил о меньшем эффекте эрадикации H. pylori у пациентов с выраженным атрофическим гастритом и КМ (ОР 1,18, 95 % ДИ 0,88–1,59, I² 10 %).

Накапливаются доказательства того, что микробиота, отличная от H. pylori, может играть роль в желудочном канцерогенезе. Изменения физиологической среды по ходу канцерогенного каскада ведут к изменению микробных профилей. Дисбиотические бактериальные сообщества выявлены как при предраковых состояниях желудка, так и при аденокарциноме желудка. Исследования на животных продемонстрировали ускоренное развитие предраковых состояний желудка у безмикробных мышей, инфицированных H. pylori и колонизированных кишечными бактериями, по сравнению с мышами, инфицированными только H. pylori, что предполагает дополнительные эффекты в отношении желудочного канцерогенеза. На сегодняшний день нет доказательств, поддерживающих концепцию анализа микробиоты желудка с целью стратификации индивидуального риска или вмешательства для снижения риска развития предраковых состояний желудка.

Роль вмешательств, не связанных с H. pylori, в ведении ранней неоплазии и предраковых состояний желудка

Большинство данных о влиянии факторов образа жизни на риск метахронного или синхронного РЖ после ESD по поводу раннего рака желудка получены в Восточной Азии. В многоцентровом проспективном исследовании из Японии, включившем 850 пациентов, текущий статус курения оставался независимым фактором риска синхронных образований (в течение 1 года после лечения) в многофакторном анализе (ОШ 2,33). Напротив, потребление алкоголя и соли, а также содержание в рационе жёлтых или зелёных овощей и фруктов и употребление зелёного чая как защитного фактора не показали значимого влияния на риск в однофакторном анализе. Это подтвердило данные более раннего исследования той же группы, наблюдавшей 439 пациентов в течение 53,6 месяца, которое также показало зависимость «доза — эффект» для курильщиков с индексом > 20 пачка-лет. Сходные результаты сообщены для когорты пожилых пациентов старше 75 лет. Показано также, что пациенты, прекратившие курение после ESD по поводу раннего РЖ, имеют меньшую частоту метахронных образований.

Европейские данные по португальской когорте из 230 пациентов, наблюдавшихся в среднем 33 месяца после ESD, также показали, что как текущий, так и бывший статус курения представляет независимый фактор риска синхронных образований. Как отмечено выше, потребление алкоголя в этих исследованиях не подтверждено как независимый фактор риска.

Хотя некоторые исследования предполагают влияние курения как на развитие, так и на прогрессирование предраковых состояний желудка, метаанализ 2014 года не смог это подтвердить. Таким образом, всеобъемлющих исследований, подчёркивающих влияние курения или пищевых факторов на прогрессирование предраковых состояний, нет. Тем не менее представляется разумным рекомендовать прекращение курения как вмешательство с более широким положительным эффектом.

Растущий объём литературы предполагает положительную связь длительного приёма ИПП с индивидуальным риском РЖ, но результаты отдельных исследований остаются крайне вариабельными, и доказательств причинной связи нет. Согласно гипотезе, повышенная секреция гастрина при приёме ИПП оказывает трофическое действие на слизистую оболочку желудка, что также приводит к гиперплазии энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток и возможности развития нейроэндокринных опухолей желудка 1-го типа. Несколько недавних метаанализов сообщили о 1,5–2-кратном повышении риска у лиц, принимающих ИПП. Они почти повсеместно касались некардиального РЖ. Данные о влиянии на заболеваемость кардиальным раком неоднородны. Большинство этих публикаций включают данные западных и, в частности, европейских когорт, но лишь немногие авторы приводят их отдельный анализ. Некоторые сообщают о сохранении эффекта, хотя и более слабого, чем для азиатских когорт, другие этого не подтверждают. Zhang и соавт. опубликовали обзор метаанализов, вышедших до 2022 года. Все анализы имеют сходные ограничения, включая значимую гетерогенность исследований и высокую вероятность систематической ошибки публикации. В большинстве этих исследований отсутствует поправка на значимые вмешивающиеся факторы, включая статус H. pylori, курение, семейный анамнез, а также предшествующее лечение или сопутствующую терапию. С учётом этих ограничений и при отсутствии доказательств причинной связи применение ИПП не следует ограничивать у пациентов с чёткими показаниями. Длительное применение возможно в правильном клиническом контексте, то есть в низкой дозе и по надлежащему показанию.

Несколько исследований влияния длительного приёма ИПП на частоту атрофии желудка или КМ указывают на положительную связь, но большинство метаанализов не подтверждают значимое повышение риска. В метаанализе Lv и соавт. лишь субанализ четырёх исследований с наблюдением не менее 12 месяцев продемонстрировал двукратное повышение риска (ОР 2,21, 95 % ДИ 1,47–3,33). Оно осталось значимым только для случаев с КМ (ОР 1,93, 95 % ДИ 1,03–3,63), но не для атрофии (ОР 1,50, 95 % ДИ 0,91–2,47). Авторы отмечают высокую вероятность систематической ошибки публикации и значимую гетерогенность исследований. Сохраняется неучтённая вариабельность в отношении типа применяемого ИПП, а также дозы и длительности лечения. Около половины исследований сравнивают приём ИПП с эффектом антирефлюксной операции, которая также, вероятно, влияет на физиологию желудка. Кроме того, большинство исследований плохо контролируются по статусу H. pylori, который остаётся основным вмешивающимся фактором. Качественных данных, предполагающих повышенный риск прогрессирования предраковых состояний на фоне ИПП, нет.

Данных о влиянии на рецидив эндоскопически излеченного рака или на метахронные образования мало. Oura и соавт. опубликовали данные по когорте из 418 пациентов с различной длительностью лечения ИПП и не смогли показать эффекта (ОР 1,04, 95 % ДИ 0,10–1,09). Результаты не были скорректированы по статусу курения, семейному анамнезу РЖ или статусу эрадикации H. pylori. По этому вопросу необходимы рандомизированные контролируемые исследования.

Нет чётких доказательств того, что длительный приём H2-блокаторов влияет на индивидуальный риск РЖ. Большинство исследований изучают приём H2-блокаторов в сравнении с ИПП. Лишь немногие исследования анализировали риск при приёме только H2-блокаторов. Подробный метаанализ влияния длительного приёма кислотоснижающих препаратов, выполненный Ahn и соавт., предполагает, что длительный приём H2-блокаторов также связан с повышенным риском РЖ (ОШ 1,39, 95 % ДИ 1,19–1,64). Это дополнительно подкрепляется другими анализами, которые не подтверждают риск, приписываемый приёму ИПП, когда сравнение проводится с лицами, принимающими H2-блокаторы. Хотя данных о связи неоплазии желудка с ИПП больше, H2-блокаторы также следует применять с осторожностью. Для пациентов, нуждающихся в длительной терапии ИПП, может быть разумным тестирование и лечение H. pylori.

После рекомендаций MAPS II опубликовано пять новых метаанализов, преимущественно по наблюдательным исследованиям, изучающих химиопрофилактические эффекты аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в отношении РЖ. Новейшему метаанализу, включившему 18 исследований, предшествовало общенациональное корейское когортное исследование с 63 678 участниками после крупномасштабного подбора по индексу соответствия. Сообщён более низкий риск РЖ у регулярно принимающих аспирин за медиану 4,7 года наблюдения (ОР 0,72, 95 % ДИ 0,60–0,85). Объединённый анализ дополнительно подтвердил благоприятный эффект приёма аспирина не менее 365 дней в защите от РЖ, хотя со значимой гетерогенностью в зависимости от дизайна исследования (ОР 0,77, 95 % ДИ 0,70–0,86, I² 87 %; и ОР 0,73, 95 % ДИ 0,59–0,90, I² 61 % — для исследований «случай — контроль» и когортных соответственно). Кроме того, различий в величине эффекта между восточными и западными популяциями не наблюдалось (ОШ 0,79, 95 % ДИ 0,70–0,89; и ОШ 0,73, 95 % ДИ 0,56–0,95 соответственно). В метаанализе Niikura и соавт. ежедневный приём аспирина был связан с наибольшей профилактической пользой в отношении РЖ (ежедневно — ОР 0,65, 95 % ДИ 0,52–0,83, против ежемесячно — ОР 0,77, 95 % ДИ 0,55–1,07, против эпизодически — ОР 1,09, 95 % ДИ 0,77–1,54), и наблюдалось снижение заболеваемости некардиальным РЖ (ОР 0,74, 95 % ДИ 0,58–0,94 против ОР 0,84, 95 % ДИ 0,54–1,23 для кардиального РЖ). Учитывая, что НПВП и аспирин имеют потенциал серьёзных нежелательных явлений, по мнению настоящих авторов, они не могут быть рекомендованы специально для этой цели. Исключением может быть низкодозовый аспирин, поскольку у него лучший профиль безопасности, а его благоприятные эффекты более обобщены — он также снижает риск сердечно-сосудистой смерти и риск развития других видов рака, и поэтому он может рассматриваться у отдельных пациентов.

На сегодняшний день нет убедительных доказательств защитного эффекта длительного приёма аспирина в отношении развития метахронных образований после эндоскопической резекции раннего рака желудка. Данные по этой теме получены главным образом из ретроспективных когортных исследований, и, хотя результаты указывают на тенденцию к снижению заболеваемости, отличие от контрольной группы не было значимым ни в одном из исследований.

Статины

Адекватных доказательств из РКИ нет, но наблюдательные исследования указывают на меньший риск РЖ у лиц, получающих статины. Несколько метаанализов сообщают о снижении риска на 30–40 %. Однако публикации, включавшие отдельный анализ данных западных популяций, показывают меньшее влияние (снижение риска на 10–20 %) по сравнению с азиатскими когортами. Существует общее согласие во всех этих публикациях о широкой гетерогенности между исследованиями и высокой вероятности систематической ошибки публикации. Качественных данных о влиянии приёма статинов на риск предраковых состояний желудка нет, но одно корейское исследование рассмотрело риск метахронных образований после эндоскопической резекции раннего РЖ: приём статинов дал снижение риска более чем на 80 % в многофакторном анализе (ОР 0,17, 95 % ДИ 0,13–0,24).

Ингибиторы ЦОГ-2

Метаанализы подчёркивали роль ингибирования ЦОГ-2 как эффективного подхода к профилактике РЖ. Тем не менее более поздние исследования по этой теме остаются в основном неопределёнными. Проспективное нерандомизированное исследование 2013 года о роли лечения селективным ингибитором ЦОГ-2 у пациентов с предраковыми состояниями желудка продемонстрировало, что регресс кишечной метаплазии чаще наблюдался у пациентов, получавших целекоксиб после эрадикации H. pylori, через 1 год (44,3 % против 14,3 %). Другие исследования предполагают, что ингибирование ЦОГ может замедлять прогрессирование предраковых состояний желудка. Двойное слепое РКИ с участием 1024 человек, получавших лечение эрадикации H. pylori или плацебо с последующим целекоксибом или плацебо, показало, что регресс предраковых состояний желудка значимо увеличивался как в группе эрадикации (59 % против 41 % в плацебо), так и в группе целекоксиба (53 % против 41 % в плацебо). Однако в этом исследовании статистически значимой пользы целекоксиба после эрадикации H. pylori не наблюдалось.

Метформин

Остаётся спорным, связан ли метформин со сниженным риском РЖ у пациентов с диабетом. На сегодняшний день этот вопрос рассматривали четыре систематических обзора и метаанализа. Franciosi и соавт. проанализировали результаты 12 рандомизированных контролируемых исследований и 41 наблюдательного исследования. Хотя в рандомизированных исследованиях значимых различий не наблюдалось, доказательства из наблюдательных исследований показывают общее снижение риска смертности от всех причин и связанной с раком смертности (в частности, от РЖ) у пациентов, получающих метформин (ОШ 0,83, 95 % ДИ 0,76–0,91). Систематический обзор Li и соавт. не сообщает о значимом различии в заболеваемости РЖ, но отмечает связь приёма метформина с лучшим прогнозом. Shuai и соавт. рассмотрели 11 нерандомизированных исследований и заключили, что метформин связан со сниженным рецидивом РЖ (ОР 0,79, 95 % ДИ 0,62–1,0), но эффект был особенно выражен в азиатских популяциях. Данные общенационального популяционного когортного исследования из Кореи не показали значимой связи между применением метформина и развитием РЖ, хотя данные связанного метаанализа подтвердили эффект (0,84; 95 % ДИ 0,73–0,96).

Пищевые добавки

Витаминные и питательные добавки предлагаются для профилактики или улучшения прогноза РЖ. Проспективное долгосрочное интервенционное исследование Linxian оценивало несколько вмешательств, включая ретинол/цинк, рибофлавин/ниацин, витамин C/молибден, селен и витамин E/бета-каротин, в сравнении с плацебо. Нутритивное вмешательство в течение 6 лет с более чем 20-летним наблюдением после вмешательства не показало влияния на смертность. Шаньдунское интервенционное исследование показало, что приём витаминов, но не чеснока (в течение 7 лет) был связан со снижением заболеваемости РЖ в течение 22 лет длительного наблюдения после лечения H. pylori. В исследовании NIH по нутритивному вмешательству оценивались несколько добавок, включая железо, цинк, селен, кальций, фолиевую кислоту, витамин A, бета-каротин, витамин C и витамин E. Исследование предоставило доказательства, что приём поливитаминов связан со сниженным риском рака верхних отделов ЖКТ в целом, но с повышенным риском некардиального рака желудка (ОР 1,59, 95 % ДИ 1,24–2,05). Согласно двум систематическим обзорам и метаанализам нерандомизированных исследований, приём витамина D не связан со снижением заболеваемости РЖ. Рандомизированное контролируемое исследование из Японии не показало влияния на рецидив РЖ у пациентов, получавших добавки витамина D. Селен не связан с благоприятным эффектом и снижением риска рака согласно кокрейновскому обзору и метаанализу.

Пробиотики

Высококачественных проспективных рандомизированных контролируемых исследований, рассматривающих влияние пробиотиков на заболеваемость РЖ, прогрессирование предраковых состояний или развитие метахронного рака, нет.

Особые ситуации

Наследственные синдромы с повышенным риском рака желудка

Хотя большинство случаев РЖ спорадические, примерно 1–3 % связаны с известными синдромами предрасположенности к раку и/или генетическими причинами. Повышенный риск РЖ имеют пациенты с наследственным диффузным РЖ, аденокарциномой желудка с проксимальным полипозом желудка, семейным кишечным РЖ, классическим и ослабленным семейным полипозом, MUTYH-ассоциированным полипозом, синдромом Пейтца—Егерса, синдромом ювенильного полипоза, синдромом Линча и синдромом Ли—Фраумени. Подробные протоколы наблюдения желудка для каждого из этих синдромов выходят за рамки настоящих рекомендаций. Однако имеются доказательства для синдрома Линча и ограниченные доказательства для пациентов с семейным аденоматозным полипозом, определяющие H. pylori, продвинутые стадии гастрита и семейный анамнез РЖ как дополнительные факторы риска РЖ в этих группах. Поэтому мы предлагаем адаптировать интервалы наблюдения к индивидуальным характеристикам пациента и следовать наиболее короткому интервалу.

Аутоиммунный гастрит

Аутоиммунный гастрит — хроническое состояние с риском развития нейроэндокринных опухолей и РЖ. Продвинутая стадия аутоиммунного гастрита, когда возникает дефицит внутреннего фактора и витамина B12, представлена пернициозной анемией — состоянием, связанным с более высоким риском РЖ. В исследовании «случай — контроль» 5 % пациентов с РЖ имели аутоиммунный гастрит, причём пернициозная анемия была ведущим клиническим признаком (ОШ 22,0), тогда как в ретроспективном исследовании пациентов с аутоиммунным гастритом у 5,9 % выявлялась дисплазия высокой степени или аденокарцинома. В другом ретроспективном исследовании частота РЖ у пациентов с аутоиммунным гастритом составила 14,2 случая на 1000 человеко-лет, а совсем недавний метаанализ, проведённый по 13 исследованиям, показал частоту РЖ 0,14 % на человеко-год. Что касается эндоскопического наблюдения, в продольном когортном исследовании 160 пациентов (76 % имели аутоиммунный гастрит) при трёхлетнем наблюдении выявлено 3 случая РЖ, и все эти пациенты имели аутоиммунный гастрит, а у одного из них была пернициозная анемия.

Общий вариабельный иммунодефицит

РЖ, по-видимому, более распространён и развивается раньше у пациентов с ОВИН по сравнению с общей популяцией, однако крупных или популяционных исследований недостаёт. Связь между ОВИН и аутоиммунным гастритом/пернициозной анемией описана в нескольких исследованиях. Из-за дефекта иммуноглобулинов следует рекомендовать эндоскопический скрининг или дыхательный тест на H. pylori и на предраковые состояния желудка, включая диагностику аутоиммунного гастрита.

Аутоиммунные заболевания

Ряд аутоиммунных заболеваний изучался в отношении риска развития РЖ. В недавнем метаанализе было включено 52 исследования и рассмотрено 24 различных типа аутоиммунных заболеваний, имевших как минимум по два исследования. Наибольший относительный риск показал дерматомиозит (ОР 3,69, 95 % ДИ 1,74–7,79), за ним пернициозная анемия (ОР 2,84, 95 % ДИ 2,30–3,50) и болезнь Аддисона (ОР 2,11, 95 % ДИ 1,26–3,53). Герпетиформный дерматит, IgG4-ассоциированное заболевание, первичный билиарный цирроз, сахарный диабет 1-го типа, системная красная волчанка и целиакия показали ОР между 1,36 и 1,74. Другие аутоиммунные заболевания показали небольшое повышение риска развития РЖ. ESGE не рекомендует систематическое наблюдение у этих пациентов, но эндоскопия верхних отделов с картированием желудка либо неинвазивные тесты на наличие H. pylori могут быть полезны, в частности для выявления сопутствующего аутоиммунного гастрита.

Иммуносупрессивная терапия

Что касается риска РЖ у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, скудные данные литературы не позволяют дать конкретные рекомендации по наблюдению в этом контексте. Большинство исследований ретроспективны и касаются главным образом реципиентов трансплантатов и их риска злокачественных новообразований в целом, а не РЖ в частности. Согласно некоторым исследованиям, у пациентов, перенёсших трансплантацию почки, заболеваемость РЖ была выше, чем в общей популяции; в связи с этим авторы предлагали регулярное эндоскопическое наблюдение. Метаанализ показал, что заболеваемость РЖ (наряду с другими типами рака) значимо повышена у пациентов с диагнозом ВИЧ/СПИД и у перенёсших трансплантацию, что подчёркивает роль иммуносупрессии в развитии злокачественных новообразований. Тем не менее скудность и слабость подтверждающих данных не позволяют определить стандартизованную программу наблюдения. Несомненно, необходимы дальнейшие исследования для лучшего понимания связи между иммуносупрессивной терапией и риском РЖ.

MALT-лимфома желудка

Пациенты с MALT-лимфомой желудка (GML) имеют более высокую заболеваемость РЖ, чем общая популяция, что отражено в популяционном исследовании (ОР 4,32, 95 % ДИ 2,64–6,67) и в общенациональном исследовании (6-кратное повышение по сравнению с общей популяцией). В многоцентровом ретроспективном исследовании, включившем 474 пациента с первичной лимфомой желудка в период с 2010 по 2020 год, выявлено 24 случая аденокарциномы желудка (5,1 %). В долгосрочном (медиана 122 месяца) исследовании наблюдения 120 пациентов с GML после эрадикации H. pylori отмечена значимо более высокая заболеваемость РЖ (8,567; 95 % ДИ 3,566–20,582) по сравнению с общей популяцией. Опубликован один систематический обзор литературы по синхронным GML и аденокарциноме желудка. Пациенты с GML имеют более высокую частоту предраковых состояний желудка (68 %, 33 %, 46 % и 57,9 % в разных исследованиях), чем пациенты без лимфомы (22 % и 3,2 %; исторические сравнения).

Предраковые состояния желудка у пациентов с GML, по-видимому, прогрессируют быстрее, чем у пациентов без лимфомы (исторические сравнения): прогрессирование в дисплазию/рак у 13,5 % пациентов за 5 лет, прогрессирование в более выраженную кишечную метаплазию у 21,2 % пациентов за медиану 30,5 месяца наблюдения, частое и быстрое прогрессирование атрофии и КМ — по сравнению с 4–14 % у пациентов без лимфомы. При наличии резидуальной GML риск РЖ представляется ещё выше, и предраковые состояния желудка могут прогрессировать даже после ремиссии GML. Более того, данные ряда фундаментальных исследований указывают на несколько общих путей желудочного канцерогенеза и лимфомагенеза. Поэтому ESGE/EHMSG/ESP рекомендуют, чтобы после ремиссии пациенты с MALT-лимфомой желудка наблюдались в соответствии со стадией предраковых состояний, а при отсутствии предраковых состояний — каждые 5 лет (мнение экспертов).

Внедрение рекомендаций

Прошло более десяти лет с момента публикации первых международных рекомендаций по диагностической оценке и ведению лиц с атрофическим гастритом, КМ и дисплазией желудка. Однако, насколько нам известно, лишь немногие исследования изучали степень приверженности этим рекомендациям.

В том же году, когда были опубликованы первые рекомендации MAPS, два итальянских национальных гастроэнтерологических общества — Итальянская ассоциация госпитальных гастроэнтерологов и эндоскопистов и Итальянское общество пищеварительной эндоскопии — провели общенациональный опрос. Он охватил 24 эндоскопических отделения по всей Италии и в общей сложности 979 пациентов с диспепсическими симптомами. Результаты показали, что раздельное описание биопсий из антрального отдела и тела включалось в 69 % патоморфологических заключений, тогда как Сиднейская система применялась лишь в трети гистологических заключений. В 2018 году Итальянское общество пищеварительной эндоскопии провело новый опрос среди своих членов-эндоскопистов. Результаты показали, что примерно девять из десяти гастроскопистов применяли протокол биопсии согласно рекомендациям MAPS для диагностики и стадирования атрофического гастрита и кишечной метаплазии.

Ретроспективное исследование было проведено у пациентов с диагнозом КМ или атрофии желудка в трёх центрах в Нидерландах и Великобритании в период с 2012 по 2019 год. Авторы проанализировали адекватность наблюдения после гистологического диагноза на исходной эндоскопии на основании рекомендаций ESGE 2012 года. По их результатам, наблюдение адекватно проводилось у 54,3 % пациентов.

В исследовании, проведённом в США, было включено 50 пациентов с впервые диагностированной КМ по данным гистопатологии биопсий желудка, выполненных в период с 2016 по 2019 год. Исследование оценивало приверженность рекомендациям по ведению КМ, определённым Американской гастроэнтерологической ассоциацией и ESGE, включая: (а) назначение тестирования на H. pylori после диагноза КМ; (б) выполнение последующих картирующих биопсий желудка, если локализация биопсии и, соответственно, распространённость КМ изначально не были указаны; (в) фиксацию семейного анамнеза РЖ в медицинской документации гастроэнтерологом; и (г) включение рекомендации об интервале контрольной эндоскопии в протокол вмешательства после диагностики КМ по биопсии. Результаты показали, что тест на H. pylori был рекомендован после выявления КМ у 42,3 % пациентов, у 22,0 % биопсии из антрального отдела и тела желудка были разделены по маркированным контейнерам, у 14,0 % были рекомендованы или выполнены картирующие биопсии желудка, у 2,0 % был рекомендован интервал контрольной эндоскопии и у 32,0 % в медицинской документации был задокументирован семейный анамнез РЖ.

С января 2010 года по февраль 2023 года выпущено не менее 15 рекомендаций или консенсусных заявлений, посвящённых диагностике и ведению КМ, что подчёркивает важность КМ как предракового состояния и необходимость подхода к эндоскопическому наблюдению с учётом стратификации риска. Необходимы будущие исследования, оценивающие внедрение этих рекомендаций в клиническую практику.

«Зелёный блок»: как MAPS III может улучшить экологическую устойчивость

Обоснованные диагностические и контрольные исследования

Необоснованная пищеварительная эндоскопия увеличивает общий углеродный след (в Европе он оценивается в 30 804 метрических тонны CO₂). MAPS III регламентирует клиническую практику в части показаний — а именно рака желудка или предраковых состояний желудка и скрининговой и наблюдательной эндоскопии, — сокращая число необоснованных диагностических исследований, а также необоснованного эндоскопического наблюдения (например, при атрофическом гастрите, ограниченном антральным отделом, без дисплазии и без дополнительных факторов риска). Кроме того, неинвазивные биомаркёры (например, сывороточный уровень PG I и/или соотношение PG I/II) могут позволить проводить скрининг, потенциально избегая эндоскопии.

Применение виртуальной хромоэндоскопии (VCE)

Применение эндоскопической системы стадирования (включающей классификацию Кимуры–Такемото для ХАГ и EGGIM для кишечной метаплазии), как рекомендует MAPS III, приведёт к меньшему числу эндоскопий, снижая воздействие на окружающую среду от ненужных контрольных вмешательств. Развитие ИИ с компьютерной характеристикой образований может также дать дополнительный выигрыш в оптической диагностике, ещё больше ограничивая потребность в гистологии.

Забор биопсий и гистология

Обработка биопсийного материала, включая производство и транспортировку химических реагентов, отходы и потребление электроэнергии, составляет большую долю связанных с эндоскопией выбросов парниковых газов. MAPS III поддерживает использование продвинутой оптической диагностики путём внедрения виртуальной хромоэндоскопии, ограничивая гистологическое исследование только необходимыми случаями и тем самым сокращая число образцов и, соответственно, воздействие на окружающую среду без ущерба для диагностической точности даже у неэкспертов. Отсутствие эндоскопического паттерна, указывающего на выраженную атрофию/кишечную метаплазию, может позволить использовать один флакон для биоптатов (для диагностики H. pylori) либо полностью отказаться от биопсии (когда статус H. pylori известен), экономя 0,29 кг CO₂-эквивалента на каждый несостоявшийся контейнер с образцом.

Оптимизация энергопотребления

Энергопотребление лучевых исследований, например МРТ и КТ с контрастным усилением, вносит значительный вклад в общее энергопотребление отделений лучевой диагностики. Углеродный след МРТ (включая как внутрибольничную технологическую энергию 29 кВт·ч на пациента, так и внебольничную энергию около 75 кВт·ч на пациента), необходимый не только для электроэнергии при использовании, но и для производства самого томографа и одноразовых и многоразовых изделий, может достигать максимума 22,4 кг CO₂-эквивалента. MAPS III не рекомендует рутинное выполнение трёх этих модальностей, что вносит вклад в экологичность.

Исследовательская повестка

Первые когортные исследования клинической значимости атрофического гастрита и кишечной метаплазии желудка датируются 1960-ми годами. С тех пор наше понимание этих состояний заметно продвинулось. Эти знания впервые были переведены в клинические рекомендации в 2012 году с публикацией первых рекомендаций MAPS (MAPS I). Тот документ был направлен не только на улучшение и стандартизацию клинической практики, но и на определение исследовательской повестки для дальнейшего улучшения ведения пациентов с атрофией и метаплазией желудка. С настоящими рекомендациями MAPS III обновлённая исследовательская повестка остаётся столь же актуальной.

Наши будущие исследования должны быть направлены на решение следующих вопросов. Нам нужно улучшить понимание детерминант прогрессирования заболевания и выйти за пределы нынешнего фенотипирования по выраженности и распространённости КМ желудка. Эти детали помогают исключить пациентов с низким риском развития рака, но недостаточно селективны для выявления пациентов высокого риска. Далее нам также нужно унифицировать эндоскопические протоколы и улучшить обучение эндоскопистов их применению. При этом инструменты на основе ИИ, вероятно, будут полезны. Чтобы улучшить клиническую практику, эти инструменты должны помогать повышать селективность, а не просто расширять клинический спрос на эндоскопическое наблюдение. Затем, чтобы клиницисты могли понимать свои результаты, нам нужны надлежащие, простые и воспроизводимые меры и стандарты обеспечения качества. Наконец, нам нужно понять клиническую эффективность и экономическую целесообразность методов лечения, направленных на изменение естественного течения как КМ желудка, так и состояния после лечения раннего рака.

Приложения A и B

Ограничение ответственности

К настоящим рекомендациям применяется стандартное юридическое ограничение ответственности для рекомендаций ESGE: они представляют консенсус наилучшей практики, основанный на доказательствах, доступных на момент подготовки, могут быть применимы не во всех ситуациях и должны интерпретироваться с учётом конкретных клинических сценариев и доступности ресурсов; они являются образовательным инструментом и не являются правилами и не должны использоваться для замены клинического суждения или установления юридического стандарта помощи.