Диагностика стриктур жёлчных протоков

Основные рекомендации

1. ESGE рекомендует сочетание забора ткани под контролем ЭУС (EUS-TA) и забора ткани при ЭРХПГ (ERCP-TA) как предпочтительный диагностический подход к получению материала у пациентов с желтухой и дистальной внепечёночной стриктурой жёлчного протока при отсутствии образования поджелудочной железы.
2. ESGE предлагает выполнять браш-цитологию совместно с биопсией под рентгеноскопическим контролем везде, где это технически осуществимо, у пациентов с перихилярными стриктурами жёлчных протоков.
3. ESGE предлагает EUS-TA при перихилярных стриктурах, когда методы на основе ЭРХПГ дают недостаточные результаты, при условии что радикальная резекция невыполнима и/или когда при лучевой диагностике выявлено доступное экстралюминальное поражение.
4. ESGE предлагает использовать стандартные диагностические методы ЭРХПГ при первичной ЭРХПГ. При неопределённых стриктурах жёлчных протоков ESGE предлагает выполнять биопсию под контролем холангиоскопии в дополнение к стандартным диагностическим методам ЭРХПГ. Дополнительные методы внутрипротоковой визуализации жёлчных путей могут применяться выборочно, исходя из клинического контекста, местного опыта и доступности ресурсов.

Авторы: Antonio Facciorusso, Stefano Francesco Crinò, Paraskevas Gkolfakis, Marco Spadaccini, Marianna Arvanitakis, Torsten Beyna, Michiel Bronswijk, Jahnvi Dhar, Mark Ellrichmann, Rodica Gincul, Istvan Hritz, Leena Kylänpää, Belen Martinez-Moreno, Martina Pezzullo, Mihai Rimbaş, Jayanta Samanta, Roy L.J. van Wanrooij, George Webster, Konstantinos Triantafyllou. Опубликовано онлайн 17.12.2024.

1.Введение

Билиарная стриктура, или стриктура жёлчного протока, определяется как сужение или блок внутрипечёночной и/или внепечёночной билиарной системы с сопутствующим расширением жёлчного протока выше места сужения, препятствующее антеградному току жёлчи из печени в кишку. Симптомные билиарные стриктуры обычно проявляются желтухой (с холангитом или без него) и редко — абсцессом печени или вторичным билиарным циррозом. Самой частой доброкачественной причиной является ятрогенное повреждение, но именно установление наличия или отсутствия злокачественного процесса представляет диагностическую сложность для любого клинициста, поскольку от этого зависят онкологические и хирургические решения.

Диагностический арсенал включает: лабораторные онкомаркёры; методы лучевой диагностики (компьютерная томография [КТ], магнитно-резонансная томография [МРТ] и/или магнитно-резонансная холангиопанкреатография [МРХПГ]); эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЭРХПГ), которая может включать браш-цитологию, щипцовую биопсию, биопсию под контролем холангиоскопии и/или внутрипротоковую визуализацию; и эндоскопическую ультрасонографию (ЭУС) с тонкоигольной биопсией (FNB) или без неё. Методики диагностики и последующего дренирования (при необходимости) различаются в зависимости от анатомической локализации билиарной стриктуры (внутрипечёночная, воротная или внепечёночная) (рис. 1).

Европейское общество гастроинтестинальной эндоскопии (ESGE) инициировало разработку настоящих рекомендаций в 2023 году специально для диагностического подхода к билиарным стриктурам (не связанным с образованием поджелудочной железы или брюшной полости). Цель документа — предоставить рекомендации, основанные на доказательствах (по критериям GRADE), с фокусом на четырёх отдельных разделах: лабораторные тесты и лучевая диагностика; внепечёночная билиарная стриктура; перихилярная стриктура; холангиоскопия с внутрипротоковой визуализацией. Тема эндоскопического забора ткани при образованиях поджелудочной железы уже обсуждалась в предыдущих рекомендациях ESGE, поэтому здесь не рассматривается.

2.Методология

Председатель Комитета по рекомендациям ESGE (K.T.) назначил руководителя (A.F.), который пригласил авторов (панель) к участию в разработке проекта; было создано четыре рабочие группы для разных аспектов документа. 22 июня 2023 года состоялась онлайн-встреча, на которой члены были распределены по рабочим группам и были окончательно определены подразделы документа и вопросы, формулируемые каждой рабочей группой, а также сроки литературного поиска и подготовки рукописи. Все члены рабочих групп были обязаны раскрыть потенциальные финансовые и интеллектуальные конфликты интересов, которые рассматривались в соответствии с политикой ESGE.

Рекомендации разрабатывались в рамках методологии GRADE (таблица 1). Соответствующие клинические вопросы были сформулированы заранее и перечислены в формате PICO (таблица 1s онлайн-приложения).

Каждая рабочая группа провела систематический литературный поиск в PubMed/MEDLINE, Embase, Scopus и Cochrane Library для выявления публикаций с момента создания баз до декабря 2023 года (с ограничением англоязычными статьями), с фокусом на метаанализах и опубликованных проспективных исследованиях, особенно рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), выполненных у людей. Ретроспективные анализы и пилотные исследования также включались, если они касались тем, не охваченных проспективными исследованиями. Для целей настоящих рекомендаций при подготовке формулировок включались только исследования, относящиеся к «чистым» стриктурам жёлчных протоков.

После дополнительного изучения содержания все релевантные статьи были включены и обобщены в литературных таблицах по ключевым темам. Дополнительные сведения о методологии разработки рекомендаций ESGE опубликованы отдельно. Кроме того, между руководителем документа (A.F.) и руководителями рабочих групп проводились веб-совещания для обсуждения и решения возникающих вопросов и окончательной формулировки рекомендаций.

К сентябрю 2024 года перечисленными авторами был подготовлен проект всех рекомендаций. После одобрения руководителем (A.F.) проект был рецензирован двумя членами Правления ESGE и внешними рецензентами, а затем направлен для дополнительных комментариев в национальные общества ESGE и индивидуальным членам. После согласования окончательной версии рукопись была подана в журнал Endoscopy. Все авторы согласовали финальную версию.

Настоящие рекомендации выпущены в 2024 году и будут рассмотрены на предмет пересмотра при появлении новых значимых доказательств. Любые обновления в промежуточный период будут отмечены на сайте ESGE: https://www.esge.com/esge-guidelines.html.

3.Результаты и рекомендации

Сводка всех рекомендаций приведена в таблице 2.

Наличие билиарной стриктуры представляет медицинскую проблему для любого эндоскописта — с точки зрения её анатомии, трудности постановки диагноза и последующего выбора тактики. Разграничение доброкачественной и злокачественной билиарной стриктуры имеет первостепенное значение, поскольку влияет на хирургические и онкологические решения, отсюда и необходимость безопасной, точной и своевременной диагностики. Золотым стандартом всегда было морфологическое подтверждение — и здесь роль эндоскопии (ЭРХПГ или ЭУС) состоит в получении цитологического или гистологического материала. Среди наиболее частых доброкачественных причин билиарной стриктуры — ятрогенное повреждение жёлчного протока, тогда как среди злокачественных причин самыми частыми при дистальной и проксимальной стриктуре являются протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) и холангиокарцинома (CCA) соответственно. Перечень основных этиологий билиарных стриктур приведён ниже. Иногда билиарные стриктуры возникают без подлежащего образования, что порой делает их неразличимыми при лучевой диагностике, а также ограничивает полезность морфологической диагностики ввиду десмопластической природы этих опухолей.

Основные этиологии билиарных стриктур

Злокачественные

рак поджелудочной железы; холангиокарцинома; рак жёлчного пузыря; гепатоцеллюлярная карцинома; рак большого дуоденального сосочка; лимфома; редкие новообразования (цистаденокарцинома, смешанный гепатоцеллюлярно-холангиоцеллюлярный рак); метастазы (рак толстой кишки, рак молочной железы, почечноклеточный рак)

Фиброзно-воспалительные

хронический панкреатит; первичный склерозирующий холангит; аутоиммунный панкреатит; IgG4-опосредованный холангит; саркоидоз; рецидивирующий гнойный холангит; сдавление извне скоплениями панкреатической жидкости

Ятрогенные

холецистэктомия; трансплантация печени; локальное противоопухолевое лечение

Сосудистые

портальная гипертензивная билиопатия; ишемическое повреждение жёлчных протоков

Прочие

СПИД-ассоциированная холангиопатия; синдром Мириззи

Рис. 1. Предлагаемый алгоритм диагностики стриктур жёлчных протоков

3.1.Лабораторные тесты и лучевая диагностика

Недорогие и широко доступные серологические тесты, способные быстро разграничить доброкачественные и злокачественные причины билиарной стриктуры, позволили бы приоритизировать пациентов.

Два наиболее изученных онкомаркёра, относящихся к панкреатобилиарной системе, — углеводный антиген 19-9 (CA19-9) и раково-эмбриональный антиген (РЭА). Оба являются гликопротеиновыми онкомаркёрами с иммунодетерминантным эпитопом на углеводной и белковой частях молекулы соответственно.

3.1.1 Польза

Полезность этих онкомаркёров показана во многих исследованиях — в отношении их роли в стадировании, оценке резектабельности, оценке прогноза и рецидива при наблюдении.

Панель провела всесторонний метаанализ для определения точности уровней CA19-9 и РЭА в дифференциации доброкачественной и злокачественной этиологии. После обширного литературного поиска для анализа были отобраны 11 исследований по CA19-9 и четыре исследования по РЭА (критерии включения: CA19-9 > 37 Ед/мл и РЭА > 2,5–5 нг/мл, при условии что в исследовании приводилась точность разграничения злокачественных и доброкачественных случаев). Объединённая точность уровней CA19-9 для разграничения доброкачественных и злокачественных причин билиарной стриктуры составила 81 % (95 % ДИ 76–87 %; I² = 84,7 %), тогда как объединённая точность уровней РЭА составила 70 % (95 % ДИ 62–78 %; I² = 63,7 %). Для злокачественных случаев чувствительность уровней CA19-9 составила 68–85 % при специфичности 64–87 %. Аналогично для РЭА чувствительность и специфичность составили 25–82 % и 83–92 % соответственно.

Morris-Stiff и соавт. также сообщили, что сочетание онкомаркёра (CA19-9) с лучевой диагностикой повышает чувствительность и специфичность с 85 % до 97 % и с 70 % до 89 % соответственно. Аналогично снижение CA19-9 после билиарного дренирования происходит медленнее, и среднее снижение меньше при злокачественных процессах (50 %) по сравнению с доброкачественными (100 %). Все эти факторы подчёркивают, что роль онкомаркёров (особенно CA19-9 и РЭА) в определении этиологии билиарных стриктур является дополнительной по отношению к другим исследованиям, таким как лучевая диагностика и морфологическая верификация.

Кроме того, при клиническом подозрении на IgG4-ассоциированный склерозирующий холангит (IgG4-SC), особенно при дистальной стриктуре общего жёлчного протока (ОЖП) и аутоиммунном панкреатите, серологическое исследование в виде определения сывороточного уровня IgG4 обычно является исследованием первой линии; сообщается, что он повышен в 90 % случаев IgG4-SC.

3.1.2 Вред

Многочисленные исследования сообщали о повышенных уровнях CA19-9 (> 37 Ед/мл) при различных панкреатобилиарных опухолях (особенно PDAC, CCA и раке жёлчного пузыря). CA19-9 оказался более полезным маркёром при отсутствии холестаза или холангита (чувствительность 78 % против 74 %; специфичность 83 % против 42 %). Повышение порогового значения снижает чувствительность и лишает маркёр клинической полезности. Показано также, что CA19-9 повышается при ряде доброкачественных состояний, таких как заболевания печени (в том числе первичный склерозирующий холангит [ПСХ] и цирроз), механическая желтуха, панкреатит и даже при почечных, респираторных и ревматологических заболеваниях. Более того, антиген CA19-9 является олигосахаридом, соответствующим сиалированному Lewis-антигену Le^a группы крови, концентрация которого в сыворотке может зависеть от секреторного статуса пациента и генотипа Lewis (7 % населения мира — несекреторы). Поэтому такие ложноположительные случаи следует интерпретировать с осторожностью.

Как видно из приведённого выше метаанализа, оба онкомаркёра имеют низкую объединённую точность в выявлении злокачественного процесса как причины билиарной обструкции. Кроме того, сообщается о высокой частоте ложноположительных результатов CA19-9 и РЭА (15 % и 18 % соответственно). В нескольких исследованиях предлагались более высокие пороговые значения CA19-9 (например, 90 Ед/мл и 70,5 Ед/мл), что дополнительно снижало чувствительность.

Хотя сывороточный уровень IgG4 является одним из элементов диагностических доказательств при подозрении на IgG4-SC, его специфичность недостаточна для изолированного применения без других критериев. Kamisawa и соавт. сообщили об использовании порога > 135 мг/дл вместе с данными визуализации и гистопатологии для формулировки окончательного диагноза. Его чувствительность и специфичность составляют 64–90 % и 87–93 % соответственно.

Повышенные уровни сывороточного IgG4 описаны также у пациентов с CCA (8–14 % пациентов), ПСХ (9–22 %) и раком поджелудочной железы (6 %). Поэтому ввиду низкой дискриминационной ценности изолированного определения сывороточного IgG4 и частых ложноположительных результатов при различных заболеваниях, особенно ПСХ и CCA (которые могут имитировать IgG4-SC), уровни IgG4 не следует использовать изолированно для диагностики IgG4-SC, а только в сочетании с визуализацией и гистопатологией.

В заключение, лабораторные тесты и сывороточные онкомаркёры сами по себе имеют неприемлемо низкую точность в разграничении доброкачественной и злокачественной билиарной обструкции, особенно при наличии желтухи или холангита.

3.1.3 Профиль «затраты — эффективность»

Хотя измерение онкомаркёров относительно недорого, затраты, связанные с поиском злокачественного процесса на основании изолированной находки повышенного онкомаркёра, могут достигать тысяч долларов — например, 34 685 долларов США для ЭРХПГ и 37 458 долларов для ЭУС по данным недавнего анализа «затраты — эффективность». Поэтому, хотя специальных анализов «затраты — эффективность» применительно к онкомаркёрам при билиарных стриктурах нет, неприемлемо низкая точность изолированных онкомаркёров в выявлении неоплазии обусловливала бы рост затрат из-за пропущенных диагнозов и избыточное использование лучевой диагностики и эндоскопии в ложноположительных случаях.

3.1.4 Воздействие на окружающую среду

Лабораторные здания, процессы и оборудование, включая одноразовый пластик, автоматизацию и технологии, потребляющие огромные объёмы энергии и воды, наряду с транспортировкой и хранением образцов, — всё это увеличивает нагрузку на окружающую среду. Среди предложений по снижению углеродного следа в этой сфере: контейнеры для раздельного сбора во всех лабораторных и нелабораторных помещениях; регулярный пересмотр содержимого морозильных камер и утилизация ненужного; проведение аудитов для сокращения печати; хранение рабочих журналов в цифровом виде для сокращения печати; работа нелабораторного персонала из дома по графику; использование таймеров или маркировки для отключения неиспользуемого оборудования; применение электронных подписей. Кроме того, сокращение перевозок образцов и поиск более эффективных способов транспортировки представляют собой ещё одну задачу для улучшения этого аспекта.

3.1.5 Оценка уверенности в доказательствах

Оценка риска систематической ошибки для каждого исследования приведена в таблице 4s. В целом все включённые исследования были признаны хорошего качества. Уверенность в доказательствах по данному вопросу PICO была понижена в связи с тем, что включались только несравнительные наблюдательные исследования. Для основного исхода — диагностической точности — было применено дополнительное понижение из-за несогласованности (высокая гетерогенность), что снизило качество доказательств до очень низкого.

Расширяющийся спектр лечебных вмешательств при билиарных стриктурах требует предварительной точной оценки этиологии, локализации, уровня и распространённости процесса. Этот диагностический алгоритм обычно строится по двум направлениям: первичное клиническое и лабораторное обследование с последующей лучевой диагностикой. Любое выполняемое исследование должно отвечать на два важных вопроса: этиология (доброкачественная или злокачественная) и уровень стриктуры. Роль визуализации в оценке любого случая билиарной стриктуры включает подтверждение диагноза (доброкачественный или злокачественный), определение уровня стриктуры (дистальная, средняя или воротная), стадирование, оценку резектабельности и предоставление хирургу предоперационной информации в виде надлежащей «карты» с релевантной анатомией, в том числе сосудистой.

Трансабдоминальное УЗИ имеет низкую точность в определении этиологии и распространённости процесса: чувствительность и специфичность в отношении билиарной обструкции составляют 31–100 % и 71–97 % соответственно. Напротив, ЭРХПГ (золотой стандарт) остаётся краеугольным камнем в ведении билиарных стриктур, позволяя одновременно получить материал для морфологической диагностики, однако она обременена осложнениями (4–10 %), такими как пост-ЭРХПГ панкреатит, кровотечение, инфекция и перфорация, вследствие чего её роль исключительно с диагностической целью устарела.

3.1.6 Польза

МРХПГ неинвазивна, не требует введения контраста и лучевой нагрузки, риск постпроцедурных осложнений минимален. Она даёт панорамный обзор жёлчного дерева (мультипланарность) как выше, так и ниже стриктуры, что позволяет установить локализацию, характер и размеры обструкции, обеспечивая эндоскописту/хирургу полную картину билиарного дерева. В сочетании с МРТ она позволяет косвенно визуализировать дренажные катетеры и предоперационно оценить распространённость процесса (стадирование), что особенно полезно при изменённой анатомии. Между тем КТ с контрастным усилением выполняется быстро, с малым числом двигательных артефактов и хорошей переносимостью пациентом; однако она связана с лучевой нагрузкой и внутривенным контрастированием. Все эти факторы дают МРТ/МРХПГ «теоретическое преимущество» перед КТ с КУ при оценке любых случаев билиарной стриктуры.

Для оценки механической желтухи в опубликованной литературе приводятся чувствительность, специфичность и точность МРХПГ 81–100 %, 84–100 % и 90–96 % соответственно. Аналогично КТ брюшной полости с КУ высокочувствительна (74–96 %) и специфична (90–94 %) для выявления билиарной обструкции. Оба метода позволяют также выявить сосудистую инвазию и метастатическое поражение.

Панель провела всесторонний метаанализ для оценки объединённой точности КТ с КУ и МРТ/МРХПГ в определении уровня билиарной стриктуры и злокачественности как её этиологии. Учитывались только прямые сравнительные исследования. Для определения уровня стриктуры проанализировано шесть исследований, при этом объединённая точность МРТ/МРХПГ превосходила таковую КТ с КУ (отношение шансов [ОШ] 3,3; 95 % ДИ 1,2–9,1; I² = 0 %). Аналогично 10 исследований были проанализированы в отношении объединённой точности диагностики злокачественных билиарных стриктур, где МРТ/МРХПГ вновь превзошла КТ с КУ (96 % против 89 %; ОШ 2,1; 95 % ДИ 1,2–3,6; I² = 12 %). Кроме того, показано, что МРТ/МРХПГ позволяет избежать ненужной ЭРХПГ примерно в трети случаев, полезна при неудавшейся ЭРХПГ и даёт дополнительную пользу по сравнению с УЗИ у беременных с подозрением на билиарную обструкцию. МРТ/МРХПГ также полезна при планировании лечебной ЭРХПГ в сложных ситуациях, таких как комплексные воротные стриктуры, или когда планируется дополнительное вмешательство на поджелудочной железе.

В заключение, на основании приведённых доказательств ESGE предлагает при подозрении на билиарную стриктуру с желтухой или без неё отдавать предпочтение МРТ/МРХПГ перед КТ с КУ для оценки как уровня, так и подлежащей патологии билиарной стриктуры.

3.1.7 Вред

Хотя МРХПГ превосходит КТ с КУ в оценке причины и уровня билиарной стриктуры, у обоих методов есть свои ограничения. Оба зависят от оператора, и их диагностическая точность варьирует в зависимости от имеющегося опыта.

Противопоказания к МРТ/МРХПГ включают наличие кардиостимулятора, клипс на церебральных аневризмах (хотя сейчас доступны МРТ-совместимые устройства) и клаустрофобию. Кроме того, технические аспекты — задержка дыхания, отсутствие лечебных возможностей и двигательные артефакты — ограничивают её полезность в определённых ситуациях. Последнее приводит к низкой чувствительности МРХПГ в выявлении мелких камней (< 3–5 мм; 64 %), как сообщили Guibaud и соавт. Двигательные артефакты преобладают в дистальном отделе ОЖП, куда обычно мигрируют мелкие камни, что снижает разрешение и, как показано, выражается в худших характеристиках МРХПГ при оценке дистальных стриктур по сравнению с проксимальными. Экстраполируя эти данные, можно ошибочно диагностировать патологию большого дуоденального сосочка из-за плохих характеристик МРХПГ на уровне стенки двенадцатиперстной кишки и вблизи неё. Метаанализ 67 исследований, выполненный Romagnuolo и соавт., показал, что отрицательный результат МРХПГ не исключает диагноза, если претестовое подозрение на злокачественность высоко: нормальная МРХПГ снижает подозрение лишь на 10 %.

Аналогично у пациентов с известной гиперчувствительностью или аллергией на контрастные средства либо с хронической болезнью почек КТ с КУ применяется редко. Использование контрастных средств является серьёзным ограничением КТ с КУ, поскольку она формирует диагноз внутри- или внепросветной патологии на основании характера накопления контраста и плотности в портальную венозную фазу. Кроме того, лучевая нагрузка — ещё один фактор, дающий МРТ/МРХПГ преимущество перед КТ с КУ при оценке заболеваний жёлчных путей. Растущее использование КТ с КУ усилило обеспокоенность относительно сравнительно большой кумулятивной лучевой нагрузки вследствие повторных исследований. Средние типичные эффективные дозы при базовой КТ брюшной полости и грудной клетки составляют 8 мЗв и 7 мЗв соответственно, хотя на популяционном уровне онкологический риск пренебрежимо мал. Экстраполяция данных скрининга рака лёгкого ясно показывает, что польза применения КТ с КУ в настоящее время перевешивает риски, связанные с кумулятивной лучевой нагрузкой, при условии что метод не применяется у бессимптомных лиц.

3.1.8 Профиль «затраты — эффективность»

Показано, что выполнение МРТ/МРХПГ перед ЭРХПГ при планировании последующей лечебной стратегии является более экономически эффективным подходом при заболеваниях жёлчных путей. Howard и соавт. сообщили в вероятностном анализе чувствительности, что при низкой—умеренной вероятности камней жёлчных протоков после холецистэктомии вероятность того, что МРХПГ окажется затратосберегающей процедурой, составляет 59 %, при 83 % вероятности того, что коэффициент «затраты — эффективность» МРХПГ окажется благоприятнее 50 000 долларов за приобретённый год жизни с поправкой на качество (QALY). Аналогичные результаты получили Vergel и соавт., у которых МРХПГ была одновременно экономически эффективной и улучшала показатели качества жизни по сравнению с диагностической ЭРХПГ.

3.1.9 Воздействие на окружающую среду

Недавний систематический обзор показал, что энергопотребление диагностических радиологических аппаратов, таких как МРТ и КТ с КУ, составляет значительную долю общего энергопотребления отделения лучевой диагностики. Примечательно, что этот обзор сообщил: значительная доля (40–91 %) энергопотребления этих аппаратов была отнесена к непроизводительной, что подчёркивает необходимость оптимизировать использование оборудования и сокращать простои. Другими показанными мерами устойчивости стали внедрение информационных инструментов для организации рабочих процессов и оптимизация режимов работы с расчётной ежегодной экономией от 14 180 до 171 000 кВт·ч. Для МРТ углеродный след всей индивидуальной услуги измерен на уровне до 22,4 кг CO₂-эквивалента как выбросы Scope 2 и Scope 3. Эта величина включает как внутрибольничную технологическую энергию (29 кВт·ч на пациента), так и внебольничную энергию (около 75 кВт·ч на пациента), которая требуется не только для выработки электроэнергии во время медицинского использования, но и для производства самого МР-томографа, а также одноразовых и многоразовых изделий, применяемых при диагностике. Лишь около 28 % общей энергии жизненного цикла МРТ расходуется на получение изображений, что указывает на потенциал улучшений для снижения воздействия на окружающую среду.

3.1.10 Уверенность в доказательствах

Оценка риска систематической ошибки для каждого исследования приведена в таблице 8s. В целом включённые исследования признаны хорошего качества. Уверенность в доказательствах по всем клиническим исходам данного вопроса PICO была понижена, поскольку доказательства основывались только на нерандомизированных наблюдательных исследованиях при отсутствии РКИ. Поэтому для обоих исходов — диагностической точности выявления уровня обструкции и определения злокачественной этиологии стриктуры — качество доказательств оценено как низкое и предложена условная рекомендация.

3.2.Дистальные билиарные стриктуры

Забор ткани для установления природы стенозирующего поражения — ключевой этап диагностики билиарных стриктур. Хотя такие стриктуры могут быть обусловлены как сдавлением извне, так и собственной патологией протока, настоящие рекомендации ограничены поражениями жёлчного протока.

Известно, что значительная доля (70–80 %) билиарных стриктур злокачественна, причём риск злокачественности выше у пациентов с определяемым при лучевой диагностике образованием, чем у пациентов без явного объёмного образования. Поэтому ранняя диагностика важна для направления пациентов к правильной лечебной стратегии. В то время как транспапиллярная браш-цитология или щипцовая биопсия после сфинктеротомии во время ЭРХПГ (ERCP-TA) были стандартной методикой забора материала, забор ткани под контролем ЭУС (EUS-TA) со временем стал полезным дополнением диагностического арсенала. Объединённая чувствительность браш-цитологии и внутрипротоковых биопсий составила 45 % и 48 % соответственно, тогда как их сочетание лишь незначительно повышало чувствительность — до 59 %. Напротив, для EUS-TA сообщается об объединённой диагностической чувствительности 83 % при дистальных билиарных стриктурах. Правильный выбор метода зависит не только от наличия подходящего опыта, но и от локализации поражения и наличия желтухи. Действительно, EUS-TA показала лучшую чувствительность при дистальных поражениях по сравнению с проксимальными. Более того, при отсутствии желтухи ERCP-TA следует избегать.

3.2.1 Польза

Рабочая группа выполнила метаанализ восьми исследований, напрямую сравнивавших EUS-TA и ERCP-TA в случаях, требующих дополнительного билиарного дренирования по поводу желтухи. EUS-TA показала значимо лучшие результаты, чем ЭРХПГ с браш-цитологией (ЭРХПГ + браш против EUS-TA: ОШ 0,31; 95 % ДИ 0,12–0,77; I² = 75 %), и незначимую тенденцию к превосходству даже над ЭРХПГ с биопсией (ERCP-TA против EUS-TA: ОШ 0,66; 95 % ДИ 0,38–1,16; I² = 0 %).

EUS-TA превосходит другие методы благодаря тому, что ЭУС обеспечивает оптимальную визуализацию образования или утолщения стенки дистального жёлчного протока, что позволяет надлежащим образом нацелиться на поражение. Действительно, показано, что образования жёлчного протока размером всего 5 мм или утолщение стенки > 3 мм наилучшим образом подходят для EUS-TA. Более того, метаанализ (10 исследований, 1162 пациента) показал 14 % дополнительной пользы ЭУС для постановки диагноза после недиагностической браш-цитологии. ЭУС может помочь в стадировании опухоли и доступе к регионарным или отдалённым лимфатическим узлам либо отдалённым метастазам.

Панель проанализировала диагностический потенциал сочетания двух эндоскопических процедур (EUS-TA и ERCP-TA) при билиарной стриктуре на основании трёх исследований. Диагностическая точность комбинированного подхода составила 93–98 % против 76–94 % для только EUS-TA и 55–81 % для только ERCP-TA. Комбинированный подход был значимо лучше: EUS-TA + ЭРХПГ против только ERCP-TA — ОШ 6,2 (95 % ДИ 2,7–13,9; I² = 33 %); EUS-TA + ЭРХПГ против только EUS-TA — ОШ 2,6 (95 % ДИ 1,4–5,1; I² = 0 %).

Такая стратегия сочетания ЭУС и ЭРХПГ, вероятно, поможет сократить «серую зону» недиагностических или неопределённых билиарных стриктур, когда диагностические процедуры приходится дополнительно оптимизировать; однако отрицательный результат как EUS-TA, так и ERCP-TA не исключает злокачественности, поскольку у обоих методов низкая посттестовая вероятность.

3.2.2 Вред

Хотя данных, напрямую сравнивающих ERCP-TA и EUS-TA у пациентов без желтухи, то есть не нуждающихся в билиарном дренировании, нет, мы могли бы предложить использовать у них только EUS-TA вместо ERCP-TA, учитывая лучшие результаты EUS-TA и нежелательные явления, связанные с ЭРХПГ, которые включают пост-ЭРХПГ панкреатит, холангит, перфорацию двенадцатиперстной кишки и кровотечение. Хотя нацеливание на утолщённую стенозированную зону или образование в нижней части жёлчного протока технически проще, следует учитывать теоретический риск пункции недренированной билиарной системы с развитием подтекания жёлчи или внутрихоледохеального кровотечения. Тем не менее объединённая частота нежелательных явлений EUS-TA при билиарных стриктурах составляет 1 %, причём большинство из них лёгкие и самокупирующиеся.

Несмотря на имеющиеся данные, при их интерпретации применительно к текущей практике есть оговорки. В то время как большинство EUS-TA в перечисленных исследованиях представляли собой тонкоигольные аспирации под контролем ЭУС (EUS-FNA), сейчас во всём мире широко используются иглы EUS-FNB. С появлением игл для биопсии нового поколения с режущим кончиком FNB оказалась превосходящей FNA по объёму получаемой ткани. Поэтому с применением EUS-FNB результативность EUS-TA при дистальных билиарных стриктурах, как ожидается, ещё повысится, хотя нам по-прежнему нужно больше данных. Аналогично размер иглы и вспомогательные методики аспирации — другие спорные вопросы, требующие ответов для оптимизации EUS-TA при дистальных билиарных стриктурах.

3.2.3 Профиль «затраты — эффективность»

Экономическая эффективность сочетания EUS-TA и ERCP-TA не изучалась.

3.2.4 Воздействие на окружающую среду

Гастроинтестинальная эндоскопия — ресурсоёмкая процедура, вносящая существенный вклад в выбросы парниковых газов. Пока не появятся исследования экологического воздействия эндоскопии в диагностике дистальных билиарных стриктур, соблюдение рекомендаций имеет первостепенное значение для обеспечения наименьшего возможного воздействия на окружающую среду при сохранении качества медицинской помощи. В этом отношении аудит диагностической результативности процедур и поддержание хорошего стандарта качества в эндоскопии также позволяют избежать излишнего повторения эндоскопических вмешательств и снижают их воздействие на окружающую среду.

3.2.5 Уверенность в доказательствах

Оценка риска систематической ошибки для каждого включённого в метаанализ исследования приведена в таблице 10s. Хотя доказательства основаны только на ретроспективных исследованиях, высокое качество этих исследований, отсутствие неточности/косвенности/несогласованности и, прежде всего, большая величина эффекта (ОШ комбинированного диагностического подхода > 5 против только ЭРХПГ и > 2 против только ЭУС) привели к повышению уровня доказательств и силы рекомендации в соответствии с политикой GRADE.

Пациентам с желтухой вследствие внепечёночных билиарных стриктур может требоваться как забор ткани, так и билиарное дренирование. Специальных исследований, сравнивающих исходы стратегии выполнения EUS-TA и ЭРХПГ раздельно или в одну сессию при изолированных билиарных стриктурах, нет; однако доказательства могут быть экстраполированы из шести исследований (пять ретроспективных и одно РКИ), охватывающих широкий спектр доброкачественной и злокачественной патологии, где большинство поражений составляли образования поджелудочной железы.

3.2.6 Польза

В таблице 11s приведены исходные характеристики этих шести исследований. При анализе односессионные ЭУС и ЭРХПГ имели сопоставимую частоту канюляции (ОШ 1,0; 95 % ДИ 0,3–2,9; I² = 11 %) по сравнению с процедурами в разные сессии. Выполнение обеих процедур в одну сессию даёт преимущество улучшенной морфологической диагностики за счёт комбинированного подхода, как отмечено выше.

В единственном проспективном РКИ 180 пациентов с подозрением на дистальную механическую желтуху были рандомизированы в три группы: односессионные ЭУС и ЭРХПГ, ЭУС и ЭРХПГ в разные сессии и только ЭРХПГ. Выполнение двух процедур в одну сессию потребовало сопоставимого времени по сравнению с раздельными сессиями, тогда как анестезиологические и эндоскопические осложнения были сходными во всех трёх группах. Aslanian и соавт. отметили, что при односессионном подходе требовалось меньше анестезии. Эти данные склоняют в пользу комбинированного подхода ЭУС и ЭРХПГ, предпочтительно в одну сессию, когда это возможно, по соображениям оптимизации процедур и большего комфорта пациента.

Более того, там, где ЭУС выполнялась первой, в исследовании Chu и соавт. удалось избежать ЭРХПГ в четырёх случаях. Поэтому данные ЭУС можно рассматривать скорее как «карту» для лучшего понимания анатомии обструктивной билиарной системы и навигации лечебных эндоскопических вмешательств. Наконец, потенциальными преимуществами комбинированных процедур являются более быстрая оценка пациента, отказ от повторной седации, более короткое время до начала химиотерапии, более короткая госпитализация и меньшие затраты.

3.2.7 Вред

При анализе односессионные ЭУС и ЭРХПГ не привели к росту нежелательных явлений (ОШ 1,2; 95 % ДИ 0,7–2,0; I² = 20 %) по сравнению с раздельными сессиями.

Наш анализ не выявил различий в общей частоте нежелательных явлений между односессионным и раздельным выполнением EUS-TA и ЭРХПГ; однако включённые исследования касались в основном образований поджелудочной железы. При билиарных поражениях риск нежелательных явлений может быть выше. Во-первых, при чисто билиарных поражениях главный панкреатический проток редко стенозирован, что повышает риск постпроцедурного панкреатита. Во-вторых, меньший размер билиарных поражений по сравнению с образованиями поджелудочной железы и часто используемый трансбульбарный доступ при биопсии билиарных опухолей делают пункцию поражения более сложной. Впрочем, эти виды вреда, по-видимому, связаны с типом поражения и могут не зависеть от последовательности/сочетания двух процедур.

Выполнение EUS-TA и ЭРХПГ в одну сессию может требовать более длительной седации, потенциально приводя к более частому использованию общей анестезии; однако количество применяемых анестетиков при комбинированной процедуре, по-видимому, меньше, чем при раздельных сессиях, а связанные с анестезией нежелательные явления между двумя стратегиями не различаются. Vila и соавт. сообщили о трёх эпизодах десатурации (один потребовал оротрахеальной интубации, один осложнился аспирационной пневмонией) в группе односессионных ЭУС и ЭРХПГ и об одной десатурации в группе раздельных сессий, при отсутствии значимых различий.

3.2.8 Профиль «затраты — эффективность»

Одно ретроспективное одноцентровое исследование рассмотрело стоимость сочетания ЭУС и ЭРХПГ с учётом затрат на эндоскопические инструменты, одноразовые устройства, анестетики, длительность процедуры и дни госпитализации. Авторы сравнили расчётные затраты односессионной стратегии с ожидаемыми затратами раздельных сессий и получили экономию 510 евро на пациента в подгруппе пациентов, которым выполнялись односессионные EUS-FNA и ЭРХПГ по поводу злокачественных поражений, — главным образом за счёт сокращения времени госпитализации, длительности процедуры и профессиональных гонораров.

3.2.9 Воздействие на окружающую среду

Объединение двух процедур в одну сессию теоретически даёт преимущество меньших энергетических затрат на седацию, постпроцедурное наблюдение и госпитализацию, поэтому теоретически данная рекомендация должна снижать экологический след эндоскопической диагностики дистальных билиарных стриктур. Однако для конкретного изучения этого вопроса необходимы дальнейшие исследования.

3.2.10 Уверенность в доказательствах

Оценка риска систематической ошибки для каждого исследования приведена в таблице 12s. Уверенность в доказательствах по всем клиническим исходам данного вопроса PICO была понижена в связи с тем, что включались в основном несравнительные наблюдательные исследования. Для двух исходов — частоты канюляции и частоты нежелательных явлений — было применено дополнительное понижение из-за неточности (широкие ДИ, пересекающие 1), что снизило качество доказательств до очень низкого.

С широким распространением лучевой диагностики высокого разрешения (КТ с КУ, МРТ и МРХПГ) всё чаще выявляется случайная находка расширения ОЖП без симптомов и с нормальными печёночными пробами. Расширенным ОЖП считается проток диаметром ≥ 7 мм; это часто встречается у пожилых людей, а также у перенёсших холецистэктомию или длительно принимающих наркотические анальгетики. При отсутствии какой-либо выявляемой при визуализации этиологии в клинической практике таких пациентов обычно направляют на ЭУС; однако литературы о результативности ЭУС в этой ситуации мало. Более того, дополнительно сложным сценарием может быть оценка большого дуоденального сосочка, где плоские образования могут быть пропущены при лучевой диагностике и ЭУС. Хотя доказательств в литературе недостаёт, использование эндоскопов с боковой оптикой (дуоденоскопов) для оценки сосочка у пациентов с дистальной билиарной стриктурой без определяемого образования может быть полезным дополнением к диагностическому алгоритму в этой конкретной ситуации.

3.2.11 Польза

Рабочая группа выполнила метаанализ, обнаружив семь ретроспективных исследований и один предыдущий метаанализ, посвящённые диагностической ценности ЭУС при данном показании.

Частота патологических находок в этих исследованиях составила от 6 % до 35 %, причём этиология была преимущественно доброкачественной (в подавляющем большинстве камни ОЖП) и очень редко злокачественной (0–5 % для опухолей большого дуоденального сосочка и поджелудочной железы). Oppong и соавт. показали, что перенесённая холецистэктомия значимо связана с отрицательными результатами ЭУС в группе пациентов с изолированным расширением ОЖП (p = 0,005). В исследовании Kaspy и соавт. однофакторный, двухфакторный и многофакторный логистический регрессионный анализ продемонстрировал значимые отрицательные связи между обнаружением при ЭУС камней или сладжа в ОЖП и холецистэктомией в анамнезе (ОШ 0,23; p = 0,03) и возрастом < 65 лет (ОШ 0,05; p = 0,03), причём средний возраст был выше у пациентов с камнями или сладжем ОЖП (78 против 66 лет; p = 0,07). Напротив, они не обнаружили связи между симптомами (боль в животе билиарного типа) и диагнозом камня или сладжа ОЖП при ЭУС.

Результативность ЭУС в этой ситуации оценена в систематическом обзоре и метаанализе Chhoda и соавт., включившем восемь полнотекстовых исследований и три тезиса конференций. Среди 224 бессимптомных пациентов с расширением ОЖП суммарная результативность ЭУС в отношении любой патологии составила 11 % (95 % ДИ 4–22 %). Результативность ЭУС для доброкачественных этиологий составила 9 % (95 % ДИ 1–22 %), включая холедохолитиаз (3 %; 95 % ДИ 0–11 %), тогда как для злокачественной патологии — 5 % (95 % ДИ 0–3 %).

Метаанализ доступных данных показал частоту патологических находок 15 % (95 % ДИ 9–21 %), тогда как частота злокачественных процессов составила < 0,1 % (95 % ДИ 0–0,1 %).

Несмотря на их ограничения (ретроспективный одноцентровой дизайн, ограниченный объём выборки и гетерогенность оцениваемых исходов), все эти исследования показали низкую, но не пренебрежимо малую частоту доброкачественных патологических состояний (чаще всего камней ОЖП) при эндосонографическом обследовании по поводу бессимптомного расширения жёлчных путей, что демонстрирует потенциальную пользу выполнения ЭУС у пациентов с подозрением на билиарную стриктуру даже при отсутствии отклонений лабораторных показателей. На основании приведённых доказательств панель предлагает использовать ЭУС в этой ситуации, даже несмотря на крайнюю редкость неопластических состояний.

3.2.12 Вред

Нежелательных явлений у пациентов, которым выполнялась ЭУС по поводу подозрения на билиарные стриктуры при нормальных лабораторных показателях, не описано. Диагностическая ЭУС считается процедурой низкого риска с редкими осложнениями, такими как бактериемия, кровотечение, перфорация двенадцатиперстной кишки и осложнения седации, сопоставимыми с таковыми при диагностической эндоскопии верхних отделов ЖКТ; это следует соотносить с диагностической результативностью ЭУС после совместного с пациентом принятия решения.

3.2.13 Профиль «затраты — эффективность»

Несмотря на потребление ресурсов, ЭУС представляется экономически эффективной при данном показании, позволяя избежать дополнительных визуализирующих исследований, когда патологических находок не выявлено.

3.2.14 Воздействие на окружающую среду

В условиях, когда частота злокачественных процессов составляет < 0,1 % (как показано выше), обоснованность ресурсоёмкой эндоскопической процедуры, генерирующей парниковые газы и отходы, легко оспорима. Поскольку критерии уместности несовершенны, их всегда следует сочетать с клиническим суждением, а в данном контексте оправданы индивидуальный анализ и принятие решений в каждом случае.

3.2.15 Уверенность в доказательствах

Оценка риска систематической ошибки для каждого исследования приведена в таблице 14s. Уверенность в доказательствах по всем клиническим исходам данного вопроса PICO была понижена в связи с тем, что включались только несравнительные наблюдательные исследования. Для двух исходов — объединённой частоты злокачественных процессов и частоты патологических находок — было применено дополнительное понижение из-за несогласованности (высокая гетерогенность), что снизило качество доказательств до очень низкого.

3.3.Перихилярные билиарные стриктуры

Недавний метаанализ 21 наблюдательного исследования заключил, что биопсия под рентгеноскопическим контролем в сочетании с браш-цитологией при ЭРХПГ для оценки билиарных стриктур может дать 20 % прироста диагностической результативности (95 % ДИ 9–31 %) в отношении злокачественности по сравнению с одной браш-цитологией. Более того, сочетание биопсии под рентгеноскопическим контролем и браш-цитологии ассоциировалось с наивысшей чувствительностью (66 %; 95 % ДИ 63–69 %) по сравнению с одной браш-цитологией (40 %; 95 % ДИ 37–43 %) и одной биопсией под рентгеноскопическим контролем (52 %; 95 % ДИ 49–56 %). Интересно, что этот анализ включал как проксимальные, так и дистальные стриктуры, и при анализе подгрупп различий между ними по исходам не выявлено. Следует признать, что внутрипротоковые биопсии под рентгеноскопическим контролем более трудоёмки и технически сложны и требуют продвинутого опыта. Кроме того, следует помнить, что внутрипротоковые биопсии несут риск осложнений, таких как кровотечение, перфорация двенадцатиперстной кишки или жёлчного протока и панкреатит, поэтому по возможности рекомендуется предварительное обсуждение на мультидисциплинарном консилиуме для выбора оптимального подхода.

3.3.1 Польза

Панель не выявила РКИ, оценивающих браш-цитологию против биопсии под рентгеноскопическим контролем или их сочетание при проксимальных билиарных стриктурах. Найдены два когортных исследования, сравнивавших эффективность браширования, биопсии под рентгеноскопическим контролем и их сочетания при проксимальных билиарных стриктурах. В первом исследовании включено 58 пациентов с воротной CCA; чувствительность браш-цитологии, биопсии под рентгеноскопическим контролем и их сочетания составила 41 %, 53 % и 60 % соответственно. Во втором исследовании включено 43 пациента с проксимальными билиарными стриктурами, которым выполнялись и браш-цитология, и биопсия под рентгеноскопическим контролем с использованием особых щипцов для двухбаллонной энтероскопии, проводимых к зоне интереса через пластиковый толкатель после удаления проводника. Чувствительность браш-цитологии составила 49 %, биопсии под рентгеноскопическим контролем — 69 %, а при сочетании обоих методов возросла до 80 %.

Метаанализ этих двух исследований показал прирост диагностической результативности 25 % (95 % ДИ 11–38 %; p < 0,001; I² = 0 %) и значимо повышенную чувствительность (ОШ 2,7; 95 % ДИ 1,5–4,9; p < 0,001; I² = 0 %) в диагностике злокачественности при добавлении биопсии под рентгеноскопическим контролем к брашированию при перихилярных билиарных стриктурах.

Транспапиллярные биопсии могут выполняться стандартными биопсийными щипцами. Тем не менее исследования, оценивавшие тонкие щипцы с конструкцией, позволяющей менять угол их наклона, показали хорошие результаты, которые представляются даже лучше полученных с обычными биопсийными щипцами.

В ряде сообщений показан рост диагностической результативности с увеличением числа биопсий: в ретроспективном исследовании после трёх и более биопсий обнаружена чувствительность 100 %, а в проспективном исследовании 31 пациента сообщаемая чувствительность составила 55 % после трёх биопсий и 59 % после четырёх и более. Однако в самом последнем доступном метаанализе при сравнении 13 исследований, сообщавших о числе взятых биопсий, различий по чувствительности между исследованиями с менее чем четырьмя биопсиями и с четырьмя и более не выявлено (69 % против 70 %). Поэтому три-четыре биопсии могут быть достаточным количеством.

Описано несколько технических вариантов, облегчающих проведение биопсийных щипцов вверх по жёлчному протоку, с хорошими результатами. Хотя доказательства получены из небольших серий, с учётом сложности доступа и меньшей диагностической результативности при более проксимальной локализации билиарных стриктур может быть полезно использовать системы навигации для достижения таких стриктур.

Исследований дилатации стеноза перед биопсией мало, и, хотя она, по-видимому, повышает диагностическую результативность без увеличения осложнений, данных недостаточно, чтобы рекомендовать её рутинное применение.

Оценка различных щёток в нескольких исследованиях не показала значимого прироста диагностических характеристик, который оправдывал бы использование каких-либо билиарных щёток, кроме обычных.

Недавние данные многоцентрового РКИ с участием более 400 пациентов показали, что чувствительность цитологии росла с числом проходов щёткой. В этом исследовании чувствительность составила 38 %, 47 % и 57 % при 10, 20 и 30 проходах соответственно. Эти результаты побуждают увеличивать число проходов щёткой сверх 10, поскольку такая мера почти не увеличивает время процедуры и частоту нежелательных явлений, но улучшает диагностические характеристики методики.

3.3.2 Вред

Упомянутый ранее метаанализ исследований, включавших как проксимальные, так и дистальные стриктуры, не обнаружил значимых различий в частоте нежелательных явлений между двумя группами (ОШ 0,53; 95 % ДИ 0,14–2,05); в целом число нежелательных явлений было низким, что позволяет считать обе методики безопасными. Однако описаны два случая тяжёлых нежелательных явлений, включая кровотечение и перфорацию, в контексте внутрипротоковых биопсий, поэтому панель призывает к осторожному внедрению только опытными врачами, особенно с учётом того, что проксимальные стриктуры могут быть труднее доступны и требуют более высоких технических навыков для манипулирования биопсийными щипцами и их продвижения.

3.3.3 Профиль «затраты — эффективность»

Один анализ «затраты — полезность», сравнивавший пять различных методик забора материала у пациентов с подозрением на CCA и ПСХ, не выявил значимых различий между брашированием и биопсийными щипцами по приросту QALY и затратам. Однако можно обоснованно предположить, что при сочетании обеих методик стоимость процедуры возрастёт.

3.3.4 Воздействие на окружающую среду

Известно, что обработка биопсийных/цитологических образцов, полученных при эндоскопии, ведёт к высоким выбросам парниковых газов; однако это неизбежный процесс. Несмотря на то что сочетание двух методик забора материала (браширование и биопсийные щипцы) при проксимальных билиарных стриктурах, безусловно, увеличит воздействие процедуры на окружающую среду, так как потребуются два устройства и два контейнера для образцов, нельзя упускать из виду потенциальную пользу от возможности избежать повторной ЭРХПГ при положительном результате сочетания двух методов. Поэтому надлежащий отбор пациентов после оценки методами лучевой диагностики остаётся ключевым для минимизации воздействия процедуры на окружающую среду.

3.3.5 Уверенность в доказательствах

Оценка риска систематической ошибки для каждого исследования приведена в таблице 16s. Уверенность в доказательствах по всем клиническим исходам данного вопроса PICO была понижена в связи с тем, что включались только наблюдательные исследования. Поэтому панель заключила формулировкой условной рекомендации с низким качеством доказательств.

Сочетание браш-цитологии и щипцовой биопсии при ЭРХПГ обеспечивает высокую специфичность в диагностике перихилярных стриктур, но может давать недостаточные результаты у значительной доли пациентов, что выливается в низкую диагностическую чувствительность. EUS-TA доказала свою полезность в повышении диагностической результативности. Хотя она считается безопасной с низкой общей частотой осложнений (< 1 %) и несёт низкий риск подтекания жёлчи при EUS-FNA по поводу билиарных стриктур (2,6 %), к пациентам с перихилярным поражением применимы некоторые особые соображения.

3.3.6 Польза

Одинарное слепое сравнительное исследование подтвердило более высокую чувствительность и диагностическую точность EUS-FNA при подозрении на злокачественные билиарные стриктуры по сравнению с браш-цитологией и щипцовой биопсией при ЭРХПГ (94 % и 94 % против 50 % и 53 % соответственно) — результаты, согласующиеся с более поздними исследованиями по этой теме. В контексте именно перихилярного поражения одно из первых проспективных исследований, оценивавших результативность EUS-FNA у хирургических пациентов с отрицательной браш-цитологией (n = 44), было опубликовано в 2004 году и показало высокую диагностическую точность (91 %) и чувствительность (89 %). Самое важное, ЭУС и EUS-FNA изменили хирургический подход почти у двух третей пациентов без развития осложнений.

Однако при сравнении диагностической точности EUS-TA при перихилярных и дистальных стриктурах выявились существенные различия по чувствительности и отрицательной прогностической ценности. Проспективная оценка EUS-FNA в диагностике билиарных стриктур 2020 года (n = 97; 46 % воротные) показала общую чувствительность 75 % (95 % ДИ 64–84 %), при этом чувствительность и отрицательная прогностическая ценность в подгруппах достигали 95 % и 93 % для дистальных поражений без стентирования, но были значительно ниже (56 % и 33 % соответственно) у пациентов со стентированными перихилярными поражениями. Хотя следует отметить, что в этом исследовании использовались только иглы FNA 22–25G ранних поколений, воротная локализация, подлежащий ПСХ и предшествующее стентирование были определены как независимые факторы риска неточного гистологического диагноза при EUS-TA.

Более низкая чувствительность EUS-FNA при проксимальной CCA воспроизведена в нескольких исследованиях. Различия в биологии опухоли, отсутствие гипоэхогенного массоподобного вида и диффузный аксиальный характер роста могут затруднять успешную идентификацию самого проксимального поражения. Хотя сравнений дистальных и проксимальных стриктур на сегодня нет, высказывалось предположение, что контрастно-усиленная гармоническая ЭУС может повысить адекватность T-стадирования. Предыдущий метаанализ обнаружил 15 % (95 % ДИ 9–24 %) прироста пользы ЭУС после неинформативной ЭРХПГ с брашированием; однако в это исследование включались пациенты как с проксимальными, так и с дистальными стриктурами. Более того, в недавнем метаанализе 11 исследований, включавших пациентов с перихилярными и проксимальными стриктурами, объединённая чувствительность одной только ЭРХПГ с любым методом забора ткани и одной только ЭУС не различалась (70 % [95 % ДИ 66–73 %] против 74 % [71–77 %]; p = 0,31).

Исследования, оценивавшие роль ЭУС в диагностике перихилярных стриктур, приведены в таблице 17s. Объединённые показатели чувствительности и диагностической точности составили 78 % (95 % ДИ 70–86 %; I² = 76 %) и 84 % (95 % ДИ 78–91 %; I² = 46 %) соответственно. Рабочая группа выявила лишь два сравнительных исследования, сопоставлявших EUS-TA и ЭРХПГ с браш-цитологией у пациентов с перихилярными стриктурами. Метаанализ этих двух исследований показал прирост диагностической результативности при добавлении EUS-TA к ЭРХПГ 33 % (95 % ДИ 15–50 %; p < 0,001; I² = 0 %).

3.3.7 Вред

Перитонеальная диссеминация и последующее ятрогенное завышение стадии являются теоретическими, но клинически значимыми ограничениями EUS-TA и должны сопоставляться с её потенциальной диагностической пользой. Более того, EUS-TA при CCA приводилась в качестве противопоказания к трансплантации печени. Однако явное большинство опубликованных случаев ограничивается рецидивами по ходу пункционного канала при аденокарциноме поджелудочной железы или после радиочастотной абляции печёночных образований. Общенациональное японское исследование указало на частоту 0,33 % в контексте PDAC при значимо более высокой частоте рецидивов по ходу пункционного канала у пациентов с PDAC, которым выполнялась трансгастральная EUS-TA (0,86 %), — картина, которая может объясняться тем, что пункционный канал располагается за пределами границ хирургической резекции.

Несколько ретроспективных серий оценивали риск перитонеального канцероматоза после EUS-FNA в контексте PDAC, где она, по-видимому, превосходит чрескожную FNA (2 % против 16 %), и различий при сравнении EUS-FNA с альтернативными методами забора ткани не выявлено. Недавний метаанализ 10 исследований (13 238 пациентов) показал, что объединённая частота диссеминации по пункционному каналу после EUS-TA поражений поджелудочной железы составила 0,3 % (95 % ДИ 0,2–0,4 %), и различий по метахронной перитонеальной диссеминации между пациентами, которым выполнялась EUS-TA, и пациентами без забора материала не наблюдалось (ОШ 1,0; 95 % ДИ 0,7–1,5; p = 0,31), что подтверждает низкий риск диссеминации при этой процедуре.

Данных о связанной с EUS-TA перитонеальной диссеминации при воротной CCA мало: одно специально спланированное ретроспективное исследование (n = 150) не показало значимого влияния числа проходов иглой на общую выживаемость или выживаемость без прогрессирования. Сравнительное исследование у пациентов с CCA, которым выполнялась трансперитонеальная FNA перед неоадъювантной химиолучевой терапией и трансплантацией печени, показало более высокую частоту перитонеальных метастазов (83 %) у пациентов с положительным результатом трансперитонеальной FNA. Однако риск диссеминации по пункционному каналу представляется выше при чрескожном доступе, чем при ЭУС, что затрудняет применение этих выводов к EUS-TA.

Хотя данных исключительно по проксимальным стриктурам недостаёт, недавний метаанализ исследований, включавших как проксимальные, так и дистальные стриктуры, показал, что EUS-TA ассоциировалась со значимо меньшим числом нежелательных явлений по сравнению с забором материала при ЭРХПГ (ОШ 8,1; 95 % ДИ 3,0–22,3), причём основным связанным с ЭУС нежелательным явлением было небольшое кровотечение.

3.3.8 Профиль «затраты — эффективность»

Хотя стоимость ЭУС с FNA/FNB варьирует по Европе в зависимости от местного рынка, ЭРХПГ дала 9,05 QALY при затратах 34 685 долларов США, что соответствует коэффициенту «затраты — эффективность» 3832 доллара, тогда как ЭУС дала дополнительный прирост 0,13 QALY при дополнительных затратах 2773 доллара, что соответствует инкрементальному коэффициенту «затраты — эффективность» (ICER) 20 840 долларов за приобретённый QALY.

3.3.9 Воздействие на окружающую среду

Данных о потенциальном экологическом следе EUS-TA при проксимальных стриктурах нет; однако следует учитывать экологическую нагрузку дополнительной процедуры (обработка эндоскопа, использование FNA/FNB, обработка образцов и прочее). Кроме того, как и для любой эндоскопической процедуры, перед исследованием должно быть зафиксировано наличие надлежащего показания, чтобы избежать ненужных исследований.

3.3.10 Уверенность в доказательствах

Оценка риска систематической ошибки для каждого исследования приведена в таблице 18s. Уверенность в доказательствах по всем клиническим исходам данного вопроса PICO была понижена в связи с тем, что включались только наблюдательные исследования. Поэтому панель заключила формулировкой условной рекомендации с низким качеством доказательств.

3.4.Внутрипротоковая визуализация

Интерпретация изображений в реальном времени при холангиоскопии может помочь разграничить доброкачественные и злокачественные стриктуры. Злокачественные поражения обычно выглядят как узловые, папиллярные или инфильтративные образования. Узловые образования обычно приводят к обструкции просвета и характеризуются неровной слизистой оболочкой с выраженной неоваскуляризацией. Папиллярные образования, напротив, отличаются многочисленными папиллярными выростами и меньшей неоваскуляризацией, тогда как инфильтративные образования вызывают сужение просвета без отчётливого образования, но проявляются более выраженным белесоватым обесцвечиванием слизистой оболочки и неоваскуляризацией.

Документированная чувствительность визуальной оценки для выявления злокачественности в стриктурах варьирует от 64 % до 95 %, причём большая часть доказательств по холангиоскопии получена из клинического опыта одноканальной холангиоскопии (SOC). Действительно, хотя другие методы холангиоскопии, такие как прямая холангиоскопия и двухоператорная методика «мать — дитя», могут применяться выборочно в зависимости от клинической ситуации, местного уровня владения и доступности ресурсов, SOC следует считать предпочтительной методикой холангиоскопии. Что касается характеристик визуальной оценки, качество изображения улучшилось за последние годы, и системы на основе искусственного интеллекта были специально обучены на изображениях SOC, что потенциально позволяет избежать значимой межэкспертной вариабельности и/или прицельно брать биопсии. Тем не менее, прежде чем можно будет сформулировать рекомендацию, требуется дальнейшее изучение полезности искусственного интеллекта.

Поэтому одни только эндоскопические впечатления не считаются признанным стандартом для принятия онкологических или иных критически важных решений. Основная польза холангиоскопии заключается в заборе ткани; однако распознавание отличительных признаков злокачественных стриктур может облегчить прицельное взятие биопсий под контролем холангиоскопии, потенциально повышая диагностическую эффективность этой методики.

Альтернативные методы оценки билиарных стриктур, включая внутрипротоковое ультразвуковое исследование (IDUS) и конфокальную лазерную эндомикроскопию (CLE), всё ещё развиваются и не заняли конкретного места в клинической практике. Признаки IDUS, указывающие на злокачественность, включают эксцентрическое утолщение стенки, разрушение слоёв стенки, внутрипросветное образование с неровными краями, возможно инвазирующее окружающие ткани, и гетерогенные поражения с неровной поверхностью слизистой оболочки. Аналогично CLE использует тонкие конфокальные лазерные зонды, вводимые через рабочий канал дуоденоскопа, при этом злокачественные стриктуры проявляются толстыми тёмными полосами коллагеновых фибрилл и утолщёнными белыми полосами внутри сосудов. Показано, что и IDUS, и CLE повышают чувствительность диагностики злокачественных стриктур по сравнению с одной ЭРХПГ; однако эти процедуры дороги и требуют значительных навыков для освоения при ожидаемо низком уровне межэкспертного согласия, что препятствует их широкому внедрению в ближайшем будущем.

3.4.1 Польза

Применительно к холангиоскопии наш новый литературный поиск выявил 12 исследований (включая одно РКИ), оценивавших диагностические характеристики стандартных диагностических методов ЭРХПГ, включая биопсию под рентгеноскопическим контролем с браш-цитологией или без неё, в сравнении с ЭРХПГ с холангиоскопией.

Анализ показал, что прирост результативности биопсий под контролем холангиоскопии составил 27 % (95 % ДИ 10–45 %) при значимом превосходстве над стандартной ЭРХПГ (p = 0,002; I² = 62 %). Кроме того, чувствительность ЭРХПГ с холангиоскопией была заметно выше, чем стандартной ЭРХПГ (74 % [95 % ДИ 62–86 %] против 50 % [28–72 %]; ОШ 1,1; 95 % ДИ 1,0–1,3; I² = 64 %). При билиарных стриктурах неустановленной этиологии, несмотря на предшествующую ЭРХПГ со стандартными диагностическими методами (неопределённые билиарные стриктуры), с учётом прироста чувствительности пациентов следует направлять в специализированные центры третьего уровня для холангиоскопии.

3.4.2 Вред

В нашем метаанализе различий между холангиоскопией и стандартной ЭРХПГ по риску нежелательных явлений не обнаружено (ОШ 1,5; 95 % ДИ 0,8–2,5; I² = 0 %), причём наиболее часто сообщаемыми были панкреатит и холангит. В этом отношении доказательства относительно потенциальной пользы антибиотикопрофилактики для предупреждения постэндоскопического холангита при холангиоскопии ограничены, ретроспективны и противоречивы. Примечательно, что в одном исследовании сообщается, что дополнительное время, требуемое на холангиоскопию во время ЭРХПГ, составляло около 14 минут (95 % ДИ 10–20 минут). Кроме того, доступ к холангиоскопии остаётся в основном ограниченным центрами третьего уровня с эндоскопистами, специально обученными методам внутрипротоковой билиарной визуализации.

3.4.3 Профиль «затраты — эффективность»

В одном исследовании выявлены дополнительные расходы 2637 долларов США при включении холангиоскопии в ЭРХПГ; однако показано, что в отдельных случаях холангиоскопия даёт экономически эффективные результаты, снижая потребность в множественных процедурах и связанные расходы при диагностике злокачественных процессов. Действительно, при оценке экономических последствий эндоскопических процедур и госпитализаций, необходимых для диагностики и ведения неопределённых билиарных стриктур, с использованием SOC и без него внедрение холангиоскопии продемонстрировало экономическую эффективность, приведя к сокращению как числа процедур (относительное снижение 31 %), так и связанных расходов (уменьшение на 13 000 евро, что соответствует относительному изменению 5 %) по сравнению со стандартной ЭРХПГ.

3.4.4 Воздействие на окружающую среду

Данных о потенциальном экологическом следе холангиоскопии при билиарных стриктурах нет. Образование отходов от использования одноразовых устройств и эндоскопов (то есть одноразовых холангиоскопов) — один из главных источников прямых углеродных выбросов в эндоскопии. Поэтому сочетание холангиоскопии со стандартной ЭРХПГ увеличит воздействие процедуры на окружающую среду. Более того, дополнительная методика забора материала (биопсии под контролем холангиоскопии) выльется в дальнейший рост косвенных источников выбросов, связанных с обработкой гистологических образцов. С другой стороны, прирост чувствительности холангиоскопии по сравнению со стандартной ЭРХПГ может привести к сокращению числа ненужных повторных исследований с теоретической пользой в виде отказа от связанных с процедурой источников прямых углеродных выбросов и косвенных источников, таких как ненужные поездки пациента.

3.4.5 Уверенность в доказательствах

Оценка риска систематической ошибки для каждого исследования приведена в таблице 21s. Уверенность в доказательствах по всем клиническим исходам данного вопроса PICO была понижена, поскольку они основывались главным образом на нерандомизированных исследованиях. Для двух исходов — прироста результативности и частоты нежелательных явлений — было применено дополнительное понижение из-за косвенности (гетерогенность стандартных методов ЭРХПГ для забора ткани), что снизило качество доказательств до очень низкого.

4.Нерешённые задачи и пробелы в доказательной базе

ESGE инициировало разработку настоящих рекомендаций по диагностике билиарных стриктур, чтобы облегчить оценку опубликованных доказательств об онкомаркёрах, дистальных и перихилярных стриктурах и внутрипротоковой визуализации, предоставить рекомендации и компактную актуальную литературную базу в поддержку положений. К сожалению, большая часть литературы основана главным образом на применении диагностических методик при образованиях поджелудочной железы, а изолированные данные по билиарным стриктурам скудны и часто получены из анализа подгрупп других исследований.

Как видно из изложенного, большинство рекомендаций настоящего документа основано на доказательствах низкого качества из-за отсутствия РКИ по этим темам. Низкое качество доказательств указывает на настоятельную потребность в проспективных исследованиях и РКИ в этой области. В литературе всё ещё требуют освещения различные нерешённые вопросы, такие как при дистальных стриктурах (данные по иглам EUS-FNB третьего поколения с режущим кончиком для забора ткани) и при перихилярных стриктурах (данные по EUS-FNB в сравнении с биопсиями под контролем холангиоскопии). Требуется также больше данных о методах улучшения и внедрения работы с цитопатологическим материалом после забора ткани и о добавлении более продвинутых методик, таких как секвенирование нового поколения, в этой области.

Жидкостная биопсия и анализ циркулирующих клеток воротной вены потенциально представляют интересные направления исследований, которые нуждаются в дальнейшем развитии и изучении с учётом многообещающих предварительных результатов. Более того, в последнее время искусственный интеллект пробил себе дорогу в рутинную эндоскопическую практику, а исследований по его внедрению для диагностики билиарных стриктур мало. Кроме того, роль «зелёной эндоскопии», включая влияние визуализации и использования эндоскопического оборудования на окружающую среду, — ещё одна неохваченная область в этой теме.

Ограничение ответственности

Рекомендации ESGE представляют собой консенсус наилучшей практики, основанный на доказательствах, доступных на момент подготовки. Они могут быть применимы не во всех ситуациях и должны интерпретироваться с учётом конкретных клинических сценариев и доступности ресурсов. Они предназначены быть образовательным инструментом, предоставляющим информацию, которая может помочь эндоскопистам в оказании помощи пациентам. Они не являются правилами и не должны использоваться ни для замены клинического суждения, ни для установления юридического стандарта помощи.