Эндоскопия у пациентов, получающих антиагрегантную или антикоагулянтную терапию: обновление рекомендаций BSG и ESGE

Резюме

Настоящий документ — результат сотрудничества Британского общества гастроэнтерологов (BSG) и Европейского общества гастроинтестинальной эндоскопии (ESGE); это плановое обновление их рекомендаций 2016 года по эндоскопии у пациентов, получающих антиагрегантную или антикоагулянтную терапию. В состав комитета по разработке рекомендаций вошли представители Британского общества гематологов, Британского общества интервенционной кардиологии, два представителя пациентов от благотворительных организаций Anticoagulation UK и Thrombosis UK, а также гастроэнтерологи. Процесс разработки соответствовал принципам AGREE II, качество доказательств и сила рекомендаций определялись по методологии GRADE. Перед подачей в печать документ был направлен на согласование во все общества — члены ESGE, включая BSG. На основании доказательств пересмотрены категории риска эндоскопических вмешательств и категории риска тромбоза. В частности, применён более детальный анализ риска при фибрилляции предсердий, а рекомендации по прямым оральным антикоагулянтам усилены в свете данных исследований, опубликованных после предыдущей версии. Добавлен раздел о ведении пациентов с острым желудочно-кишечным кровотечением. Особо выделены важные для пациента аспекты. Рекомендации основаны на балансе риска тромбоза и риска геморрагических осложнений в каждой конкретной ситуации.

Авторы: Andrew M. Veitch, Franco Radaelli, Raza Alikhan, Jean-Marc Dumonceau, Diane Eaton, Jo Jerrome, Will Lester, David Nylander, Mo Thoufeeq, Geoffroy Vanbiervliet, James R. Wilkinson, Jeanin E. van Hooft. Опубликовано онлайн 06.08.2021.

Свод рекомендаций

Рекомендации по ведению пациентов, получающих антиагрегантную или антикоагулянтную терапию и подвергающихся плановым эндоскопическим вмешательствам, суммированы на рис. 1 и рис. 2. Стратификация риска эндоскопических вмешательств приведена в таблице 1, для антиагрегантов — в таблице 2, для гепариновой «мост-терапии» у пациентов на варфарине — в таблице 3.

Эндоскопические вмешательства низкого риска

Эндоскопические вмешательства высокого риска

После плановых эндоскопических вмешательств

Острое желудочно-кишечное кровотечение

Стратификация риска (таблицы 1–3)

Рис. 1. Алгоритм при приёме антагонистов рецепторов P2Y12

Ведение пациентов, получающих антиагреганты — антагонисты рецепторов P2Y12 (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор), при эндоскопических вмешательствах: обновление 2021 г. Схема первоисточника воспроизведена ниже блок-схемой.

Рис. 2. Алгоритм при приёме антикоагулянтов

Ведение пациентов, получающих антикоагулянты, при эндоскопических вмешательствах: обновление 2021 г. Схема первоисточника воспроизведена ниже блок-схемой.

Введение и методология

Британское общество гастроэнтерологов (BSG) и Европейское общество гастроинтестинальной эндоскопии (ESGE) совместно опубликовали рекомендации по эндоскопии у пациентов, получающих антиагрегантную или антикоагулянтную терапию, включая прямые оральные антикоагулянты, в 2016 году. Настоящий документ — плановое пятилетнее обновление предыдущих рекомендаций.

Рекомендации разработаны рабочей группой, включавшей членов BSG и ESGE, двух гематологов, представлявших Рабочую группу по тромбозу и гемостазу Британского общества гематологов, интервенционного кардиолога, представлявшего Британское общество интервенционной кардиологии, и двух представителей пациентов от благотворительных организаций Anticoagulation UK и Thrombosis UK. Рекомендации подготовлены в соответствии с принципами AGREE II и отвечают требованиям Национального института здоровья и совершенствования медицинской помощи (NICE). Клинические вопросы формулировались по системе PICO (пациенты, вмешательства, контроль, исходы). Стратегии поиска были распределены между авторами, ответственными за конкретные разделы. Поиск литературы проводился в PubMed и OVID Medline, Embase и Cochrane Library. Дополнительный поиск проводился через Google. Литературный поиск выполнялся по ноябрь 2020 года включительно, и именно эта дата должна служить отправной точкой поиска новых доказательств при будущих обновлениях настоящих рекомендаций. Качество доказательств и сила рекомендаций определялись авторами, консенсус достигался по системе GRADE. После согласования финальной версии рукопись прошла внутреннее рецензирование и доработку в BSG и ESGE и перед публикацией была направлена всем индивидуальным членам ESGE и обществам-членам. Заявления о конфликте интересов представлены всеми авторами и приведены в конце оригинальной статьи. Настоящие рекомендации выпущены в 2021 году и будут рассмотрены на предмет пересмотра в 2026 году или ранее, если появятся новые доказательства. Рекомендации опубликованы с разрешения одновременно в Gut и Endoscopy.

Что важно для пациента

Как уже говорилось, ведение антитромботических препаратов — это баланс между риском кровотечения из-за вмешательства и риском тромбоза при отмене или изменении антитромботической терапии. Кровотечение вследствие эндоскопического вмешательства высокого риска чаще всего удаётся остановить дополнительными эндоскопическими лечебными мерами, и оно редко бывает фатальным. Тромботический инсульт может привести к пожизненной инвалидности, а серьёзное кардиальное событие — к смерти. Соотношение риска тромбоза и риска кровотечения нужно не только оценивать индивидуально у каждого пациента — пациент должен быть полностью информирован и вовлечён в принятие решения. Риск потенциально катастрофического тромботического события, такого как инсульт, может оказаться для пациента неприемлемым, даже если он очень низок.

После принятия решения об изменении антитромботической терапии для пациента должен быть составлен персональный план. Он должен включать как письменную, так и устную информацию о точных сроках всех изменений: время приёма последней дозы препарата и первой дозы при возобновлении. Если задействовано несколько препаратов либо предусмотрены замены, включая «мост-терапию» гепарином, сроки по каждому препарату должны быть чётко доведены до пациента. Полезными могут быть простые алгоритмы, подобные использованному в исследовании PAUSE для ПОАК (рис. 3).

Поздние геморрагические осложнения могут возникнуть через одну-две недели после эндоскопического лечения, и к этому моменту антитромботическая терапия обычно уже возобновлена. Пациентов, получающих антитромботические препараты, следует предупредить о возможном повышении риска кровотечения после вмешательства, а также о том, как в любое время суток обратиться за экстренной медицинской помощью. На основе настоящих рекомендаций подготовлен информационный листок для пациента (онлайн-приложение к оригинальной публикации).

• В определённые дни (затенённые на схеме) и в день планового хирургического вмешательства или процедуры (включая эндоскопию) ПОАК не принимался.
• Светло-голубые стрелки обозначают исключение из базовой схемы — подгруппу пациентов, принимающих дабигатран, с клиренсом креатинина (CrCl) менее 50 (в оригинале указано «ng/ml»).
• Оранжевые стрелки относятся к пациентам, которым выполняется вмешательство с высоким риском кровотечения.
• Тёмно-синие стрелки относятся к пациентам, которым выполняется вмешательство с низким риском кровотечения.
• Утолщённые оранжевые стрелки обозначают гибкость сроков возобновления ПОАК после вмешательства.

Антиагрегантные препараты

Аспирин

При длительном приёме с целью вторичной профилактики аспирин снижает частоту сосудистых событий примерно на треть, а сосудистую смертность — примерно на одну шестую. У пациентов, длительно получающих низкие дозы аспирина для вторичной профилактики, прекращение приёма аспирина сопровождалось трёхкратным повышением риска сердечно-сосудистых или цереброваскулярных событий, причём 70 % этих событий развивались в течение 7–10 дней после прекращения приёма. В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 220 пациентов, получавших низкие дозы аспирина для вторичной профилактики и подвергавшихся некардиальным хирургическим вмешательствам, пациенты рандомизировались на продолжение приёма аспирина либо временную его замену на плацебо. Крупные кардиальные события в течение 30 дней возникли у 1,8 % в группе аспирина против 9 % в группе плацебо (p = 0,02). Различий по геморрагическим осложнениям между группами не выявлено. Риски, связанные с продолжением или прекращением приёма аспирина при эндоскопии, обсуждаются в разделах, посвящённых конкретным эндоскопическим вмешательствам, и соответственно этому сформулированы рекомендации.

Что касается пациентов, получающих ПОАК и один антиагрегант, например аспирин: в исследовании AFIRE пациенты с фибрилляцией предсердий и стабильной ишемической болезнью сердца рандомизировались на монотерапию ривароксабаном либо ривароксабан плюс один антиагрегант. Было показано, что монотерапия ривароксабаном не уступает комбинации по первичной конечной точке эффективности (композит тромбоэмболических событий или смерти от любой причины) и превосходит её по первичной конечной точке безопасности — крупным кровотечениям. Однако мощности этого исследования было недостаточно для оценки риска тромбоза стента. Для пациентов с документированной ишемической болезнью сердца и показанием к полноценной антикоагуляции, например при фибрилляции предсердий, последние рекомендации Европейского общества кардиологов больше не советуют пожизненный приём одного антиагреганта, такого как аспирин, сверх той длительности антиагрегантной терапии, которая требуется после установки коронарного стента. Тем не менее поздний тромбоз стента (через 1–12 месяцев после имплантации) и очень поздний тромбоз стента (спустя более 12 месяцев после имплантации) встречаются с частотой 0,5–1,0 % и 0,2–0,4 % соответственно, а летальность при тромбозе стента составляет 4–45 %. Кроме того, технические особенности вмешательства, например стентирование ствола левой коронарной артерии, могут иметь принципиальное значение для последующего риска тромбоза стента. Исследования, посвящённые тому, нужен ли длительный антиагрегант пациентам со стентами, которым требуется ПОАК, и позволяющие предполагать, что монотерапия ПОАК может быть безопасной, не обладают достаточной мощностью для оценки такой важной конечной точки, как тромбоз стента. Многие интервенционные кардиологи-консультанты в Великобритании рекомендуют своим пациентам оставаться на одном антиагреганте, если у них есть стенты и требуется длительный приём ПОАК, хотя это в значительной степени решается индивидуально в каждом случае. Поэтому у пациентов с коронарными стентами, принимающих ПОАК, вопрос об отмене единственного антиагреганта всегда следует заранее обсуждать с интервенционным кардиологом-консультантом, отвечающим за ведение пациента.

После публикации в 2018 году трёх рандомизированных контролируемых исследований применение аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний больше не рекомендуется рутинно и должно рассматриваться лишь в отдельных случаях у лиц с очень высоким индивидуальным риском сердечно-сосудистых событий.

Антагонисты рецепторов P2Y12

Антиагрегантные препараты обладают быстрым началом действия и необратимо угнетают функцию тромбоцитов. Клопидогрел, прасугрел и тикагрелор являются антагонистами тромбоцитарного рецептора P2Y12. Клопидогрел в сочетании с аспирином действует мощнее, чем аспирин в монотерапии. Для клопидогрела функция тромбоцитов возвращается к норме через 5–7 дней после отмены препарата. Прасугрел и тикагрелор действуют быстрее и являются более мощными антагонистами тромбоцитарных рецепторов, чем клопидогрел. Монотерапия клопидогрелом может применяться после тромбоэмболического нарушения мозгового кровообращения или при заболеваниях периферических артерий. Антагонисты рецепторов P2Y12 часто используются в составе двойной антиагрегантной терапии (ДААТ) вместе с аспирином при остром коронарном синдроме и после установки коронарных стентов. Показания к назначению антагонистов рецепторов P2Y12 высокого и низкого риска перечислены в таблице 2.

Пациенты на ДААТ (аспирин плюс антагонист рецепторов P2Y12), особенно при наличии коронарных стентов, имеют высокий риск тромбоза при прекращении лекарственной терапии. Без антиагрегантной терапии коронарные стенты подвержены высокому риску окклюзии вследствие тромбоза, что даёт примерно 40 % риск острого инфаркта миокарда или смерти. В одном исследовании прекращение ДААТ сопровождалось отношением рисков 161 для этих событий. ДААТ обычно назначается на 12 месяцев после имплантации стентов с лекарственным покрытием (DES), хотя описаны отдельные случаи тромбоза и после этого срока. Прасугрел и тикагрелор в настоящее время являются основными препаратами выбора при остром коронарном синдроме в Великобритании. В крупной британской наблюдательной серии показано, что прасугрел ассоциирован с более низкой летальностью; это подтверждено крупным рандомизированным открытым исследованием. Последние рекомендации NICE по ОКС теперь советуют прасугрел как препарат первой линии при ОКС, за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянтную терапию — тогда рекомендуется клопидогрел. Клопидогрел, как правило, является ингибитором P2Y12 первого выбора у пациентов, которым выполняется плановое чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), и действующие рекомендации предусматривают шестимесячный курс ДААТ после планового ЧКВ. Если временная отмена ингибиторов P2Y12 у пациентов со стентами согласована после обсуждения с ответственным интервенционным кардиологом-консультантом, то прекращение приёма ингибиторов P2Y12 за семь дней до вмешательства сведёт к минимуму риск кровотечения.

Следует, однако, отметить, что в зависимости от конкретного препарата группы P2Y12 этот срок может быть сокращён. У пациентов с очень высоким риском тромбоза стента возможна также роль «мост-терапии» внутривенным кангрелором и/или ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa. Тем не менее роль таких «мост»-препаратов выходит за рамки настоящего документа, и это решение должно приниматься совместно с ответственным интервенционным кардиологом-консультантом в каждом конкретном случае.

Голометаллические стенты (BMS), требующие лишь одного месяца ДААТ, сейчас применяются значительно реже: национальный аудит BCIS показывает, что в Великобритании они используются менее чем в 15 % случаев, а многие отделения их вообще больше не закупают. Их основное показание — пациенты с высоким риском кровотечения или нуждающиеся в срочном большом хирургическом вмешательстве. Многие британские центры сейчас используют DES BioFreedom — стенты без полимера с лекарственным покрытием, которые зарегистрированы для одного месяца ДААТ и превосходят BMS по основным конечным точкам безопасности, включая частоту кровотечений и рестенозов. Наконец, накапливаются данные о том, что при ряде DES третьего поколения одномесячный курс ДААТ может безопасно применяться у пациентов с высоким риском кровотечения без увеличения числа ишемических событий. Во всех случаях после прекращения ДААТ продолжается приём одного антиагреганта, обычно аспирина. В отдельных случаях, например у пациентов с инсультом в анамнезе, по окончании курса ДААТ может быть отменён аспирин, а клопидогрел продолжен длительно. Важный вопрос о единственном антиагреганте у пациентов, длительно получающих ПОАК, обсуждался в предыдущем разделе.

Наконец, у пациентов, получающих ПОАК по поводу фибрилляции предсердий с целью профилактики инсульта и нуждающихся в ДААТ после имплантации стента, данные исследований, таких как RE-DUAL, указывают, что значительно более короткие курсы тройной терапии с последующим переходом на ПОАК и клопидогрел безопаснее прежней практики тройной терапии длительностью до года. Рекомендации Европейского общества кардиологов и NICE — как для ОКС, так и для планового стентирования — теперь поддерживают более короткую длительность тройной терапии с последующим приёмом ПОАК и клопидогрела в качестве текущего стандарта помощи.

Длительность ДААТ после ЧКВ может зависеть и от ряда других факторов, выходящих за рамки настоящих рекомендаций. Поэтому у пациентов с коронарными стентами мы рекомендуем эндоскописту обсуждать план в части возможной отмены ДААТ с интервенционным кардиологом-консультантом. В идеале это должен быть тот интервенционный кардиолог-консультант, который отвечает за ведение пациента и выполнял стентирование.

Антикоагулянты

Варфарин и гепарин

• Сказать пациенту продолжать приём варфарина и проверить международное нормализованное отношение (МНО) в течение недели перед эндоскопией;
• Если МНО в терапевтическом диапазоне — продолжить обычную суточную дозу;
• Если МНО выше терапевтического диапазона, но менее 5 — снижать суточную дозу варфарина, пока МНО не вернётся в терапевтический диапазон;
• Если МНО более 5 — отложить эндоскопию и обратиться в кабинет антикоагулянтной терапии или к врачу за рекомендациями.

• Отменить варфарин за 5 дней до эндоскопии;
• Проверить МНО перед вмешательством, чтобы убедиться, что оно < 1,5;
• В день вмешательства возобновить варфарин в обычной суточной дозе вечером;
• Проверить МНО через неделю, чтобы убедиться в адекватной антикоагуляции.

• Варфарин следует отменить за 5 дней до вмешательства;
• Через два дня после отмены варфарина начать ежедневное введение терапевтической дозы НМГ;
• Последнюю дозу НМГ ввести не менее чем за 24 часа до вмешательства;
• Проверить МНО перед вмешательством, чтобы убедиться, что оно < 1,5;
• Варфарин можно возобновить в день вмешательства в обычной дозе вечером;
• Возобновить ежедневную терапевтическую дозу НМГ на следующий день после вмешательства;
• Продолжать НМГ до достижения удовлетворительного МНО.

Был проведён обновлённый поиск литературы по применению варфарина и гепарина у пациентов, которым выполняется эндоскопия. Новых данных, требующих изменения приведённых выше протоколов, не получено. Любые новые данные, касающиеся лечебных вмешательств, обсуждаются в разделах о конкретных эндоскопических вмешательствах.

Прямые оральные антикоагулянты

Прямые оральные антикоагулянты стали крупным шагом вперёд в антикоагулянтной терапии. Дабигатран является ингибитором тромбина, а ривароксабан, апиксабан и эдоксабан ингибируют фактор Ха. Они не требуют рутинного мониторинга, а МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) являются ненадёжными показателями антикоагулянтной активности. В отличие от варфарина они имеют быстрое начало действия, и полная антикоагулянтная активность достигается в течение 3 часов после первой дозы. Периоды полувыведения у них относительно короткие, однако могут удлиняться при почечной недостаточности, особенно для дабигатрана. У пациентов, которым выполняется вмешательство высокого риска при низком тромботическом риске, мы рекомендуем принимать последнюю дозу ривароксабана, апиксабана или эдоксабана за 3 дня до вмешательства. Дабигатран может потребоваться отменить на более длительный срок при значимом снижении функции почек.

Пациентам, получающим дабигатран, с клиренсом креатинина (CrCl) 30–50 мл/мин мы рекомендуем принимать последнюю дозу препарата за 3–5 дней до вмешательства. Терапия дабигатраном противопоказана пациентам с CrCl < 30 мл/мин. Расчётная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) является подходящей альтернативной мерой функции почек, и для целей настоящих рекомендаций применимы те же числовые значения. Если состояние пациента, получающего любой ПОАК, клинически ухудшается, перед вмешательством следует проверить функцию почек. Эти рекомендации подкрепляются результатами исследования PAUSE. Три тысячи семь пациентов, получавших апиксабан, дабигатран или ривароксабан и готовившихся к плановым инвазивным вмешательствам, прошли стандартизованный перерыв в терапии (рис. 3): последняя доза препарата за 2 дня до вмешательств низкого риска (включая диагностическую эндоскопию ЖКТ) и за 3 дня до вмешательств высокого риска (включая лечебную эндоскопию ЖКТ высокого риска, например полипэктомию). Этот срок увеличивался до 5 дней перед вмешательством высокого риска у пациентов на дабигатране с CrCl < 50 мл/мин. Терапия возобновлялась через 1 день после вмешательств с низким риском кровотечения и через 2–3 дня после вмешательств с высоким риском кровотечения. Наблюдалась низкая частота крупных кровотечений и артериальных тромбоэмболий. Отмечена также низкая частота венозных тромбоэмболий, хотя это и не было первичным исходом исследования. Мы сохранили рекомендацию пропускать утреннюю дозу ПОАК перед эндоскопическими вмешательствами низкого риска, хотя исследование PAUSE демонстрирует безопасность пропуска ПОАК за 1 день до эндоскопического вмешательства низкого риска, если это желательно.

«Мост-терапия» антикоагулянтами

Нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярный гепарин (НМГ) имеют короткие периоды полувыведения по сравнению с варфарином и могут применяться как антикоагулянтный «мост» на время временной отмены варфарина перед эндоскопическими вмешательствами, которые считаются сопряжёнными со значимым риском кровотечения. НФГ вводится путём непрерывной внутривенной инфузии, НМГ — подкожно один или два раза в сутки. Первый вариант требует госпитализации на время отмены и последующего возобновления варфарина, а также частого контроля АЧТВ; второй часто можно вести амбулаторно без мониторинга уровня антикоагуляции. Некоторые кардиологи предпочитают НФГ для «моста» варфарина у пациентов с механическими протезами клапанов. Метаанализ показал более высокую частоту кровотечений у пациентов с механическими протезами клапанов при «мосте» НМГ по сравнению с НФГ, однако число наблюдений в исследованиях с НМГ было небольшим. Небольшое многоцентровое регистровое исследование не выявило различий в нежелательных событиях между пациентами с «мостом» НФГ или НМГ в этой ситуации, и «мост» НМГ сейчас является обычной практикой. Рекомендации Американской кардиологической ассоциации и Американской коллегии кардиологов не отдают предпочтения ни одной из стратегий. Механические протезы клапанов сердца в митральной позиции имеют особенно высокий риск тромбоза при временной отмене варфарина на 5–7 дней. «Мост» гепарином у пациентов с двустворчатым механическим протезом аортального клапана при отсутствии фибрилляции предсердий считается излишним согласно рекомендациям Британского общества гематологов и Американской коллегии кардиологов/Американской кардиологической ассоциации, однако он рекомендуется в рекомендациях ESC и Европейской ассоциации кардиоторакальных хирургов.

Качественных исследований, на которые можно было бы опереться, нет, и, соответственно, во всех трёх руководствах уровень доказательности низкий. Мы отнесли механический протез аортального клапана к категории высокого риска, требующей «моста», в соответствии с европейскими рекомендациями, однако с учётом имеющейся неопределённости это решение следует принимать совместно с местной кардиологической или кардиоторакальной службой. Этот вопрос всегда следует обсуждать с кардиологом-консультантом, отвечающим за ведение пациента.

Риск тромбоэмболии при фибрилляции предсердий возрастает при наличии дополнительных сердечно-сосудистых факторов, таких как артериальная гипертензия, сердечная недостаточность и сахарный диабет; этот риск количественно оценивается шкалой CHADS2 (годовой риск инсульта возрастает с 1,9 % при 1 балле до 18,2 % при 6 баллах). Шкала была обновлена системой CHA2DS2VASc, в которой годовой риск инсульта возрастает с 1,3 % при 1 балле до 15,2 % при 9 баллах. Было проведено рандомизированное проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у 1884 пациентов с фибрилляцией предсердий, которым выполнялись различные оперативные вмешательства, включая примерно 50 % эндоскопий ЖКТ. Пациенты рандомизировались на НМГ или плацебо, факторы риска были хорошо сопоставимы. У 38 % пациентов сумма баллов по CHADS2 была ≤ 3, у ≤ 2 % имелся митральный стеноз и у ≤ 3,4 % сумма по CHADS2 составляла 5 или 6. Значимых различий по частоте тромбоэмболий между группами НМГ и плацебо не было, но отмечено значимое увеличение крупных геморрагических событий в группе НМГ по сравнению с плацебо (3,2 % против 1,3 %). К интерпретации результатов в группах высокого тромбоэмболического риска следует относиться осторожно, поскольку исследование не было спланировано и не обладало статистической мощностью для анализа этих категорий. Предыдущие рекомендации BSG/ESGE не советуют «мост» при неклапанной фибрилляции предсердий, рекомендации ASGE советуют «мост» НМГ при CHA2DS2VASc ≥ 2, а рекомендации APAGE/APSDE — при CHA2DS2VASc ≥ 5. К сожалению, баллы CHADS2 напрямую не эквивалентны баллам CHA2DS2VASc. Требуются дальнейшие исследования пользы гепаринового «моста» у пациентов высокого риска с неклапанной фибрилляцией предсердий на варфарине, чтобы определить оптимальный подход, однако разумно рассмотреть «мост» у пациентов с суммой баллов CHADS2 ≥ 5, как рекомендует Британское общество гематологов. Это относится к пациентам с фибрилляцией предсердий и перенесённым инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) плюс 3 из следующих факторов: застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия (> 140/90 мм рт. ст. или приём антигипертензивных препаратов), возраст > 75 лет, сахарный диабет. Гепариновый «мост» рекомендуется также пациентам с фибрилляцией предсердий, перенёсшим инсульт или ТИА в течение последних 3 месяцев.

«Мост» НМГ изучался и у пациентов, получающих ПОАК. В немецком регистре гепариновый «мост» по сравнению с его отсутствием привёл к более высокой частоте крупных кровотечений (2,7 % против 0,5 %, p = 0,01) без снижения частоты тромбоэмболий. В исследовании RE-LY «мост» дабигатрана низкомолекулярным гепарином привёл к более высокой частоте крупных кровотечений по сравнению с отсутствием «моста» (6,5 % против 1,8 %, p < 0,001) при отсутствии различий по частоте тромбозов между группами.

В японском исследовании 16 977 пациентов, получавших варфарин или ПОАК и подвергшихся различным эндоскопическим вмешательствам высокого риска, анализ с поправкой на индекс соответствия показал значимое увеличение частоты послеоперационных желудочно-кишечных кровотечений и тромбоэмболий у пациентов с гепариновым «мостом». Следует отметить, что «мост» у всех пациентов выполнялся НФГ, а не НМГ. Для колоноскопии у пациентов на варфарине с «мостом» НМГ несколько исследований показали увеличение частоты постполипэктомических кровотечений без снижения частоты тромбоэмболических событий. «Мост» НМГ, разумеется, по-прежнему должен применяться у пациентов на варфарине с высоким риском тромбоэмболии (таблица 3), однако пациентов следует информировать о повышенном риске кровотечения после вмешательства. Безопасность временной отмены терапии ПОАК без «моста» подтверждается результатами исследования PAUSE.

Пациенты с венозной тромбоэмболией в анамнезе давностью менее 3 месяцев от начала антикоагулянтной терапии имеют высокий риск рецидива тромбоза при перерыве в антикоагуляции. Большинству таких пациентов сегодня назначается ПОАК, а не варфарин, и «мост» им не рекомендуется. В идеале в этой группе высокого риска антикоагуляцию прерывать не следует из-за риска тромбоза; плановое вмешательство низкого риска при необходимости может быть выполнено без прерывания антикоагуляции, но вмешательство высокого риска предпочтительнее отложить до истечения трёх месяцев антикоагулянтной терапии, если это безопасно.

Пациентов с тромбофилическими синдромами следует обсуждать с гематологом. Мутация фактора V Лейден и распространённая мутация протромбина F2G20210A относятся к тромбофилиям низкого риска, и «мост» не требуется. Пациенты с дефицитом антитромбина, протеина C или протеина S имеют более высокий риск тромбоза, но у большинства из них «мост-терапия» также не потребуется.

Эндоскопические вмешательства

Малые кровотечения при лечебных эндоскопических вмешательствах нередки, однако мы считали кровотечение клинически значимым, если уровень гемоглобина снижался более чем на 20 г/л, требовалась гемотрансфузия или возникала незапланированная госпитализация. Кровотечение может быть очевидным во время эндоскопии либо отсроченным — до двух недель после вмешательства. У пациентов, у которых антитромботическая терапия прерывалась, вторая ситуация сопряжена с более высоким риском, поскольку к этому времени терапия обычно уже возобновлена. Исследований риска кровотечения при эндоскопических вмешательствах у пациентов, продолжающих антитромботическую терапию, относительно немного, поэтому значительная часть данных, лежащих в основе уровней риска для этих вмешательств, относится к базовому риску кровотечения без антитромботической терапии (таблица 3).

Диагностическая эндоскопия и биопсия слизистой оболочки

Диагностические эндоскопии, включая взятие биопсии слизистой оболочки, сопряжены с минимальным риском кровотечения; в исследованиях, суммарно включивших тысячи пациентов, тяжёлых кровотечений не описано. В исследованиях у пациентов, принимавших аспирин, клопидогрел или варфарин, увеличения риска кровотечения при биопсии не выявлено. Проспективное исследование «случай — контроль» у пациентов, принимавших антиагреганты или антикоагулянты, включая ПОАК, не выявило случаев значимого кровотечения ни в антитромботической, ни в контрольной группе при взятии биопсий из верхних отделов ЖКТ. Лишь 19 из 277 пациентов, продолжавших антитромботическую терапию, получали ПОАК. Среднее число биопсий на пациента в этом исследовании составляло примерно две в каждой группе, и во всех перечисленных исследованиях бралось лишь небольшое число биопсий. В проспективном регистровом исследовании выявлено 119 пациентов, у которых приём ПОАК при эндоскопии продолжался, и у 29 из них на фоне продолженного ПОАК брались биопсии. Отмечено 2 случая некрупного клинически значимого кровотечения и ни одного случая крупного кровотечения. Имеется одно описание случая жизнеугрожающего кровотечения после множественной биопсии по поводу пищевода Барретта у пациента, принимавшего аспирин, у которого впоследствии была выявлена дисплазия высокой степени. Проспективное исследование эндоскопической практики в Италии, посвящённое соблюдению предыдущих рекомендаций BSG/ESGE по антитромботической терапии, выявило более высокую частоту кровотечений у пациентов, которым выполнялась биопсия слизистой оболочки на фоне продолженной терапии ПОАК, по сравнению с теми, у кого утренняя доза пропускалась согласно рекомендациям (2/38 — 5,2 % против 2/114 — 1,7 % соответственно). Однако число случаев было небольшим, мощности исследования для решения этого вопроса не хватало, и различие не достигло статистической значимости.

Фармакокинетический профиль и, следовательно, фармакодинамический эффект ПОАК варьируют так, что у некоторых пациентов пиковые концентрации возникают через 2–6 часов после приёма внутрь. Следовательно, во время эндоскопической биопсии антикоагулянтный эффект ПОАК точно предсказать невозможно. Из-за этой неопределённости в отношении уровня антикоагуляции на ПОАК в момент эндоскопии и отсутствия надёжного теста антикоагуляции для этих препаратов мы по-прежнему предлагаем пропускать дозу ПОАК утром в день вмешательства, чтобы обеспечить адекватный запас безопасности. Это относится как к однократному, так и к двукратному режимам приёма.

Удаление полипов ЖКТ: полипэктомия, включая EMR

Исследования колоноскопической полипэктомии показали риск постполипэктомического кровотечения (ППК) 0,07–1,7 %. Важно разделять немедленное и отсроченное ППК, а также оценивать тяжесть кровотечения; в литературе эти факторы не всегда чётко разграничены. Отсроченное ППК особенно важно у пациентов, у которых антитромботическая терапия прерывалась, так как кровотечение часто возникает уже после возобновления антитромботических препаратов. В аудите BSG, охватившем 20 085 колоноскопий в Великобритании, зарегистрировано 52 (0,26 %) кровотечения, но лишь 3 (0,01 %) были крупными. По данным Английской национальной программы скрининга колоректального рака, общая частота ППК составила 1,14 % при частоте тяжёлого кровотечения, потребовавшего трансфузии, 0,08 %.

Факторы риска ППК включают размер полипа, использование чисто режущего тока и использование тока без микропроцессорного управления при эндоскопической резекции слизистой оболочки (EMR). Применение эндоскопических клипс или подслизистое введение разведённого адреналина также может снижать риск ППК. Однако рекомендуется осторожность при клипировании ножки перед иссечением полипов на ножке, так как одно РКИ было досрочно прекращено из-за осложнений: одна перфорация (1,5 %) и 3 ожога слизистой оболочки (4,5 %). РКИ холодной против горячей петлевой полипэктомии (341 против 346 полипов соответственно) полипов размером 4–9 мм не выявило значимых кровотечений в группе холодной петли. Во всех этих исследованиях пациенты на антиагрегантной или антикоагулянтной терапии исключались.

Ряд исследований изучал риски резекции мелких полипов толстой кишки на фоне продолженной антикоагулянтной терапии. Одноцентровая серия из 1177 холодных петлевых полипэктомий сравнивала ППК у пациентов на антиагрегантах или антикоагулянтах и без них. Отмечено увеличение немедленного кровотечения, преимущественно у пациентов на варфарине, но без значимых различий по отсроченному кровотечению (до 2 недель) между группами. Ретроспективное исследование 223 полипэктомий (< 1 см, с диатермией или без неё) у 123 пациентов на продолженной терапии варфарином выявило частоту кровотечений, потребовавших трансфузии, 0,8 % — и это несмотря на рутинное профилактическое клипирование. В РКИ (159 полипов < 1 см у 70 пациентов), сравнивавшем горячую и холодную петлю у антикоагулированных пациентов, частота немедленного кровотечения в группе горячей и холодной петли составила 23,0 % против 5,7 %, а отсроченного кровотечения, потребовавшего вмешательства, — 14 % против 0 % соответственно. В РКИ сравнивалась холодная полипэктомия полипов < 1 см у пациентов на ПОАК или варфарине с «мостом» НФГ и холодная полипэктомия на продолженной антикоагуляции. Частота крупных кровотечений, связанных с полипэктомией, была высокой: 12,0 % в первой группе и 4,7 % во второй. Большинство пациентов исследования не рассматривались бы как кандидаты на «мост» по рекомендациям Британского общества гематологов, а для тех, кто всё же ему соответствовал, был бы рекомендован НМГ.

Изучался и риск полипэктомии на фоне продолженной антиагрегантной терапии. Монотерапия аспирином признана безопасной при колоноскопической полипэктомии. В двойное слепое РКИ включались пациенты на терапии клопидогрелом, которым требовалась колоноскопия. За 7 дней до вмешательства они рандомизировались на продолжение приёма клопидогрела 75 мг в сутки либо плацебо до утра колоноскопии. При отмене клопидогрел возобновлялся после колоноскопии, когда разрешался приём пищи. Более чем у 90 % пациентов полипы были менее 1 см. Значимых различий по немедленному или отсроченному ППК, а также по кардиотромботическим событиям между группами не выявлено. Однако к этим выводам следует относиться с осторожностью. Хотя целью исследования была оценка влияния клопидогрела, высокая доля пациентов получала ДААТ. Группы были хорошо сопоставимы, но численность была относительно небольшой для оценки различий по редкому событию, а частота ППК в группе плацебо была выше ожидаемой по сравнению с другими исследованиями полипэктомии у пациентов, ранее не получавших антиагрегантов. Метаанализ, оценивавший риски немедленного и отсроченного ППК при продолженном приёме клопидогрела во время полипэктомии, включил и это исследование. Всего выявлено 5 исследований, включивших 655 пациентов в группе «продолжающих клопидогрел» и 6620 контролей с прерванной терапией клопидогрелом. Отмечено повышение риска ППК в группе продолжающих клопидогрел (отношение рисков 1,96; ДИ 1,36–2,83; p = 0,0003). Значимых различий по серьёзным кардиотромботическим событиям в течение 30 дней после вмешательства не было. В перечисленных исследованиях подавляющее большинство полипэктомий выполнялось при полипах < 1 см. Требуются дальнейшие исследования, особенно в отношении полипэктомии на фоне ДААТ, но на основании приведённых данных можно считать безопасным выполнение полипэктомии полипов размером < 1 см на монотерапии клопидогрелом. Чтобы минимизировать риск ППК, целесообразна холодная петлевая полипэктомия. Как альтернатива, за 7 дней до колоноскопии может быть желательна временная замена клопидогрела аспирином.

В крупных сериях наблюдений EMR частота немедленного и отсроченного кровотечения составляла 3,7–11,3 % и 0,6–6,2 % соответственно. Однако при EMR мелких образований (< 1 см) частота ППК была сопоставима с описанной после обычной полипэктомии. Ретроспективное когортное исследование не выявило, что аспирин (продолженный до дня вмешательства) или антагонисты рецепторов P2Y12 (отменённые за 5–7 дней до EMR) являются значимыми факторами, ассоциированными с кровотечением после EMR новообразований толстой кишки. Однако лишь небольшое меньшинство пациентов принимало эти препараты (аспирин 20 %, клопидогрел 2 %). Частота отсроченного кровотечения после EMR в пищеводе низка (0,6–0,9 %) даже в исследованиях с высокой долей пациентов, у которых антиагрегантная терапия временно прерывалась. В двух ретроспективных наблюдательных исследованиях EMR в двенадцатиперстной кишке отсроченное кровотечение отмечено у 14/113 (12,3 %) и 7/111 пациентов (6,3 %) — и это несмотря на профилактическое применение эндоклипс в 82 % случаев во втором исследовании. Данные о профилактическом применении эндоклипс при EMR противоречивы. Анализ «затраты — эффективность» показал, что профилактическая установка эндоскопических клипс после полипэктомии является экономически эффективной стратегией у пациентов, получающих антиагрегантную или антикоагулянтную терапию. Поэтому профилактическое применение эндоклипс при EMR у пациентов на антитромботической терапии может быть целесообразным ввиду повышенного риска ППК.

Эндоскопическая подслизистая диссекция (ESD)

После выхода предыдущей версии настоящих рекомендаций опубликовано несколько исследований ESD на фоне продолженного приёма низких доз аспирина. Одно ретроспективное многоцентровое исследование по ESD в толстой кишке и 6 ретроспективных исследований ESD в желудке, сравнивавших продолжение и прерывание приёма аспирина, не выявили значимых различий по отсроченному кровотечению между группами. Это подтверждено двумя метаанализами, также сообщившими, что продолжение приёма низких доз аспирина не увеличивает частоту кровотечения после ESD. То же наблюдалось и в группе пациентов на двойной антиагрегантной терапии, у которых продолжался приём одного аспирина. Более того, необоснованная отмена антиагрегантов значимо ассоциировалась с повышенным риском тромбоза. Метаанализ выявил частоту тромбозов 2,1 % в группе с прерыванием аспирина и ни одного случая в группе с продолжением аспирина.

Продолженный приём тиенопиридинов (клопидогрел или прасугрел) либо аспирина не увеличивал частоту отсроченного кровотечения при ESD в желудке в одном ретроспективном исследовании. Однако нерандомизированное ретроспективное сравнительное исследование показало, что продолжение приёма любого антитромботического препарата, а также гепариновый «мост» увеличивают риск кровотечения при ESD в желудке. Риск кровотечения после ESD в желудке возрастает с числом принимаемых антиагрегантов или при сочетании антиагрегантов с антикоагуляцией. Для колоректальной ESD антиагреганты, кроме монотерапии аспирином, были независимыми факторами риска отсроченного кровотечения (ОШ 4,04; 95 % ДИ 1,44–11,30; p = 0,008) в ретроспективном многоцентровом исследовании, включавшем 180 из 1189 пациентов на антиагрегантах.

В крупной национальной базе данных, включившей 16 977 пациентов, которым выполнялись эндоскопические вмешательства высокого риска на фоне пероральной антикоагуляции, ESD в верхних и нижних отделах ЖКТ оказалась значимо ассоциирована с кровотечением после вмешательства. Частота отсроченного кровотечения после ESD любой локализации составила 16 % у пациентов, получавших варфарин или ПОАК, включая тех, у кого применялся гепариновый «мост» (НФГ). Метаанализ исследований ESD выявил значимое увеличение частоты отсроченного кровотечения и увеличение частоты тромбозов при гепариновом «мосте» по сравнению с теми, кто прерывал антикоагуляцию без «моста». Метаанализ, посвящённый гепариновой «мост-терапии» (НФГ) у пациентов на варфарине или ПОАК при ESD в желудке, выявил повышение риска кровотечения без какой-либо пользы в отношении тромбозов. Исследования ESD в толстой кишке на антикоагулянтах включали небольшое число пациентов и ретроспективный анализ, а выводы получались противоречивыми. Данных по ESD в пищеводе или двенадцатиперстной кишке на антитромботической терапии мало. Риск кровотечения после ESD в пищеводе ниже, чем при других локализациях, однако одно ретроспективное исследование выявило значимо более высокую частоту повторных госпитализаций после ESD в пищеводе у пациентов с антиагрегантной или антикоагулянтной терапией в анамнезе (56,4 % против 34,1 %; p = 0,01).

Предложен ряд методов снижения риска кровотечения после ESD: фармакологические (ИПП), механические (клипсы, эндоскопический ручной шов) и локальные аппликационные (фибриновый клей и пластины полигликолевой кислоты, гемостатические порошки); их следует особенно рассматривать у пациентов на антитромботической терапии.

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ)

В метаанализе (21 проспективное исследование; 16 855 пациентов) общая частота кровотечений после эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) составила 1,3 %, при этом 71 % из них расценены как умеренные и 29 % — как тяжёлые; общая летальность составила 0,05 %. Кровотечение после ЭРХПГ чаще всего возникает после эндоскопической билиарной сфинктеротомии. В рекомендациях ESGE по нежелательным событиям, связанным с ЭРХПГ, предложено считать пациентов имеющими повышенный риск кровотечения после сфинктеротомии при наличии хотя бы одного из следующих факторов: приём антикоагулянтов, число тромбоцитов < 50 000/мм³, цирроз печени, диализ по поводу терминальной стадии почечной недостаточности, интраоперационное кровотечение и малый опыт эндоскописта. Существует ряд мер, снижающих риск кровотечения при ЭРХПГ, включая отказ от сфинктеротомии перед билиарным стентированием и применение смешанного тока вместо чисто режущего. Эти и другие меры снижения риска кровотечения обсуждаются в предыдущих рекомендациях ESGE.

Два неконтролируемых ретроспективных исследования сообщили о кровотечении после эндоскопической сфинктеротомии у 8 (19 %) из 43 пациентов на моно- или двойной антиагрегантной терапии, включая лишь один значимый эпизод кровотечения. Контролируемые исследования кровотечения после сфинктеротомии, выполненной на фоне антиагрегантной терапии, не смогли продемонстрировать его увеличения у пациентов, принимавших антиагреганты на момент вмешательства, по сравнению с контролем, однако мощности исследований для выявления различия не хватало. Одно ретроспективное исследование (762 пациента) сравнило частоту кровотечений после сфинктеротомии у пациентов, отменивших антиагреганты более чем за 7 дней (n = 29), менее чем за 7 дней (n = 83) или не отменявших их (n = 49). Частота кровотечения (определявшегося как клинические признаки кровотечения или снижение гемоглобина > 2 г/дл) составила соответственно 10,3 % (отсроченных — 6,9 %), 6,0 % (отсроченных — 2,4 %) и 16,3 % (отсроченных — 14,3 %). Единственная значимая связь обнаружена между непрерывным приёмом антиагрегантов и отсроченным типом кровотечения после сфинктеротомии. Примечательно, что большинство принимавших антиагреганты получали только аспирин. Ретроспективное исследование, в котором 50 из 191 пациента, подвергшихся сфинктеротомии, принимали аспирин, не показало статистически значимого увеличения частоты кровотечений в группе аспирина. Кровотечение после эндоскопической сфинктеропластики описано у 0–8,6 % пациентов. Небольшая серия наблюдений предполагает, что продолжение терапии аспирином может быть безопасным, однако данных по другим антитромботическим препаратам нет. Отсутствуют данные по билиарной механической литотрипсии, холангиоскопии и электрогидравлической литотрипсии у пациентов, принимающих антиагреганты или антикоагулянты.

Ампуллэктомия

Метаанализ (29 исследований, 1751 пациент) сообщил, что кровотечение возникает при 10,6 % ампуллэктомий, при этом примерно 25 % и 5 % требуют гемотрансфузии и неконсервативного лечения соответственно. Изучались различные меры профилактики кровотечения, но для окончательных выводов требуются дальнейшие исследования. Нерандомизированное пилотное исследование (n = 80) показало, что рутинное закрытие дефекта слизистой оболочки клипсами после ампуллэктомии эффективно предотвращает отсроченное кровотечение (5 % против 22,5 %; p = 0,026). РКИ предположило, что по сравнению с режимом Autocut режим Endocut может предотвращать немедленное, но не отсроченное кровотечение при опухолях > 14 мм; при этом он чаще вызывает артефакты раздавливания ткани. Профилактическая аргоноплазменная коагуляция оказалась эффективной в ретроспективном исследовании (n = 82) и неэффективной в РКИ (n = 54) для профилактики кровотечения после ампуллэктомии. Подслизистая инъекция перед ампуллэктомией не предотвращала кровотечение ни в РКИ (n = 50), ни в ретроспективном анализе подобранных когорт (n = 50); более того, в ретроспективном исследовании она ассоциировалась с более высокой частотой рецидива опухоли и более коротким временем до рецидива. Данных об ампуллэктомии на фоне антикоагулянтов или антагонистов рецепторов P2Y12 нет, поскольку они обычно отменяются. Учитывая высокую частоту кровотечений, вопрос об отмене аспирина следует рассматривать индивидуально в зависимости от риска тромбоза.

Тонкоигольная аспирация под контролем ЭУС (EUS-FNA) и другие вмешательства

Частота кровотечений после взятия материала под контролем ЭУС проанализирована в нескольких систематических обзорах; показатель на тысячу процедур составил 1,28 для EUS-FNA (51 исследование, 10 941 пациент), 5,81 для тонкоигольной биопсии под контролем ЭУС (EUS-FNB) (51 исследование, 5330 пациентов) и 6,63 для EUS-FNA кистозных образований поджелудочной железы (40 исследований, 5124 пациента). Четыре исследования сообщали о кровотечениях после взятия материала под контролем ЭУС у пациентов, получавших антитромботические препараты. Единственные значимые различия были между пациентами на профилактических дозах низкомолекулярного гепарина и контролем. Однако в крупнейшем исследовании тяжёлых кровотечений не отмечено ни у пациентов, продолживших, ни у прекративших антитромботическую терапию, и произошло лишь одно тромбоэмболическое событие.

Билиарное дренирование под контролем ЭУС, альтернатива билиарному стентированию под контролем ЭРХПГ, предположительно безопасно выполнимо у пациентов, продолжающих приём антиагрегантов и/или антикоагулянтов. В ретроспективном исследовании, включившем 41 пациента на антиагрегантах и/или антикоагулянтах (23 пациента на ДААТ, антикоагулянте либо комбинации антиагреганта и антикоагулянта) и 154 контроля, частота кровотечений значимо не различалась между группой антиагрегантов/антикоагулянтов и контролем (7,3 % и 2,6 % соответственно). Однако безопасность билиарного дренирования под контролем ЭУС должна быть подтверждена проспективными исследованиями достаточной мощности, прежде чем можно будет сформулировать рекомендацию. Инвазивные лечебные вмешательства, такие как ЭУС с цистогастростомией или некрэктомией, сопряжены со значимым риском массивного кровотечения и должны считаться вмешательствами высокого риска в отношении антагонистов рецепторов P2Y12 или антикоагулянтов. Риск на фоне аспирина неизвестен.

Эндоскопическая дилатация

Обзор исследований, включавших более 100 пациентов с доброкачественными стриктурами верхних отделов ЖКТ — анастомотическими, при ахалазии, после ESD, эозинофильных, при обструкции выходного отдела желудка или смешанной этиологии, — показывает риск кровотечения существенно ниже 1 %. Систематический обзор и метаанализ исследований эндоскопической дилатации гастродуоденальных стриктур при болезни Крона выявил риск кровотечения 2,1 % на процедуру. В проспективном исследовании дилатации у 55 пациентов с раком пищевода клинически значимых кровотечений не отмечено. Дилатация стриктур нижних отделов ЖКТ — как ятрогенных, так и связанных с воспалительными заболеваниями кишечника — не сопровождалась значимыми кровотечениями в проспективных исследованиях и более крупных ретроспективных сериях (более 100 пациентов). Данных по дилатации злокачественных стриктур толстой кишки не найдено.

Исследование осложнений 504 баллонных дилатаций у 237 пациентов с ахалазией выявило 4 (1,7 %) бессимптомные гематомы, но ни одного клинически значимого кровотечения. При этом было 7 (3 %) перфораций. В РКИ пневматической дилатации против лапароскопической миотомии при ахалазии кровотечений не зарегистрировано, но у 8 из 108 (9,5 %) пациентов в ходе лечения возникла перфорация.

Дилатация стриктур верхних или нижних отделов ЖКТ представляется вмешательством низкого риска, за исключением стриктур подвздошной кишки при болезни Крона и баллонной дилатации при ахалазии. Однако данных о дилатации стриктур на фоне антиагрегантов или антикоагулянтов нет. Это, вместе с труднодоступностью источника кровотечения для эндоскопического гемостаза, побудило нас по-прежнему относить эндоскопическую дилатацию к вмешательствам высокого риска в отношении антагонистов рецепторов P2Y12 или антикоагулянтов.

Эндоскопическое стентирование

Исследований эндоскопического стентирования любых отделов ЖКТ у пациентов, принимающих антиагреганты или антикоагулянты, не существует. Имеющиеся данные о риске кровотечения из РКИ, проспективных и преимущественно ретроспективных исследований разнородны в отношении временного интервала от установки стента до клинически значимого кровотечения. Решая, относится ли установка стента к вмешательствам высокого или низкого риска, мы учитывали кровотечения в течение 7 дней после установки.

Предыдущие обзоры рисков, связанных с установкой эндоскопических стентов, были искажены разнообразием применявшихся стентов и эволюцией их конструкции со временем. В отношении саморасправляющихся металлических стентов (SEMS) пищевода 8 недавних исследований продемонстрировали риск значимого кровотечения в течение 7 дней после установки, равный 0 %. Однако исследования, учитывавшие отсроченные кровотечения, показали риск 9 % в РКИ, сравнивавшем стенты малого и большого диаметра, и 8 % в крупной ретроспективной серии из 997 пациентов. Причинами кровотечения были формирование аортопищеводного свища и продолжающееся подтекание крови из опухолей.

В отношении дуоденальных SEMS крупные (> 100 пациентов) недавние ретроспективные и проспективные исследования показали риск кровотечения в течение 7 дней менее 1 %. Единственным исключением стало ретроспективное исследование, включившее 152 пациента, в котором изучались безопасность и польза SEMS в сочетании с химиотерапией: всего у 4 пациентов (2,6 %) возникло кровотечение, потребовавшее гемотрансфузии. Хотя ни один из этих пациентов не получал сопутствующей химиотерапии, у двух третей имелась сопутствующая билиарная обструкция, по поводу которой одновременно выполнялось вмешательство.

В отношении колоректальных SEMS крупная проспективная серия из 513 пациентов и 6 ретроспективных исследований выявили риск клинически значимого кровотечения в течение 7 дней, равный 0 %. Систематический обзор, включивший 40 исследований SEMS при лечении экстренной злокачественной обструкции толстой кишки, выявил 9 исследований, сообщавших о клинически значимом кровотечении, которое возникло в 0,5 % случаев (8 из 1474 пациентов).

Мы отнесли эндоскопическое стентирование любых отделов ЖКТ к вмешательствам низкого риска кровотечения в течение 7 дней. Тем не менее у пациентов на антитромботической терапии риск отсроченного кровотечения может быть повышен.

Чрескожная эндоскопическая гастростомия (ЧЭГ)

Небольшое кровотечение вокруг раны при установке ЧЭГ обычно кратковременно. Тяжёлое кровотечение встречается редко и может быть обусловлено кровотечением из канала гастростомы, повреждением желудочной артерии, селезёночной или брыжеечной вены (массивное забрюшинное кровотечение) либо гематомой влагалища прямой мышцы живота. В редких случаях может потребоваться лапаротомия вследствие пункции желудочной артерии при установке.

Общий риск кровотечения при установке ЧЭГ составил 1,5 % в серии из 950 пациентов. Данных о продолжении приёма антитромботических препаратов на момент установки ЧЭГ немного. Метаанализ показал, что продолжение антиагрегантной терапии, например клопидогрелом, может быть безопасным. Немецкое ретроспективное исследование установки ЧЭГ у пациентов, получавших НФГ, фенпрокумон, НМГ, аспирин, клопидогрел и их комбинации, не выявило признаков увеличения частоты кровотечений. Ещё одно исследование заключило, что назначение аспирина или клопидогрела за 72 часа до или через 48 часов после вмешательства не увеличивает риск кровотечения. Однако перечисленные исследования недостаточного качества, чтобы окончательно продемонстрировать эффект изучавшихся препаратов. Крупное ретроспективное исследование пациентов, которым выполнялись эндоскопические вмешательства на фоне антикоагулянтов, включало 2322 ЧЭГ на варфарине и 1484 на ПОАК с риском кровотечения после эндоскопии 2,0 % и 1,2 % соответственно.

Баллонно-ассистированная энтероскопия

Доступны однобаллонные, двухбаллонные и спиральные энтероскопические системы. Риск кровотечения при энтероскопии описан на уровне 0,2–0,3 %. Спиральная энтероскопия не сопровождалась риском клинически значимого кровотечения в небольшой серии наблюдений. Двухбаллонная энтероскопия сопряжена с частотой перфорации 0,1–0,4 %, которая возрастает до 1,5 % при выполнении полипэктомии. В ретроспективном одноцентровом исследовании 420 пациентов, которым выполнялась двухбаллонная энтероскопия, отмечено, что 13 % получали антикоагулянты. Хотя риск кровотечения при диагностических вмешательствах может быть низким, лечебные вмешательства, такие как полипэктомия, будут сопряжены с высоким риском кровотечения на фоне антитромботической терапии. Эндоскопическое лечение выполнялось в 47,1 % из 257 двухбаллонных процедур в британской серии наблюдений.

Лигирование варикозных вен пищевода

Как правило, лигирование варикозных вен (ЛВВ) выполняется при недавнем или продолжающемся кровотечении. Однако плановое лигирование может потребоваться при динамическом наблюдении. В исследовании «случай — контроль» кровотечений после ЛВВ у 3,4 % пациентов возникло кровотечение вследствие индуцированных лигированием изъязвлений. В исследовании 605 пациентов, которым выполнялось ЛВВ, у 21 (3,5 %) возникло спонтанное кровотечение вследствие соскальзывания лигатур, подтверждённое эндоскопически, и 11 пациентов умерли. Многофакторный анализ не выявил повышения риска кровотечения у принимавших аспирин, хотя это касалось лишь 8 из 605 пациентов.

Исследование планового ЛВВ у пациентов с циррозом, включавшее 265 пациентов на НМГ, не показало увеличения частоты кровотечений после вмешательства или снижения выживаемости по сравнению с не получавшими НМГ. Неконтролируемая серия из 5 пациентов, которым выполнялось плановое ЛВВ на фоне продолженного приёма варфарина, не выявила кровотечений после лигирования. Наложение не более 6 лигатур за сеанс может помочь снизить риск кровотечения из язв после лигирования. В крупной ретроспективной серии риск кровотечения у пациентов, которым выполнялось лигирование варикозных вен на фоне ПОАК или варфарина, был высоким в обеих группах — 19,2 % и 25,9 % соответственно (p = 0,49). Исследований лигирования варикозных вен у пациентов, получающих антагонисты рецепторов P2Y12, нет.

Абляционные методы лечения

Радиочастотная абляция (РЧА) в пищеводе является хорошо зарекомендовавшим себя методом лечения дисплазии в пищеводе Барретта. Метаанализ исследований РЧА пищевода выявил частоту кровотечений 1 %. РЧА применяется для лечения антральной сосудистой эктазии желудка, но у нас имеются лишь небольшие серии наблюдений, как показано в систематическом обзоре. В одной серии из 21 пациента частота изъязвлений составила 10 %, что потребовало прекращения РЧА. Поэтому мы отнесли РЧА пищевода и желудка к вмешательствам высокого риска кровотечения в отношении антагонистов рецепторов P2Y12 и антикоагулянтов. Данных по аспирину нет, но мы советуем продолжать его приём при вмешательствах со сходной частотой кровотечений.

Аргоноплазменная коагуляция применяется как метод абляции по самым разным показаниям во всех отделах ЖКТ, включая абляцию сосудистых аномалий (ангиодисплазии, лучевой проктит), абляцию опухолей и краёв удалённых полипов, абляцию диспластического пищевода Барретта и изредка — как метод гемостаза. При разных показаниях различаются площадь абляции слизистой оболочки, подводимая энергия и последствия, вплоть до редких перфораций. Данных о продолжении приёма антитромботических препаратов применительно к риску кровотечения при аргоноплазменной коагуляции нет, поэтому мы не можем дать конкретных рекомендаций на этот счёт.

Возобновление антитромботической терапии после плановых вмешательств

Данных об оптимальном сроке возобновления антитромботической терапии после планового эндоскопического лечения, если она прерывалась, немного. Решение во всех случаях будет основано на предполагаемом риске кровотечения после вмешательства в сравнении с риском тромбоза у конкретного пациента. Следует помнить, что ПОАК оказывают антикоагулянтное действие в течение часов, тогда как варфарин — в течение дней. Данные исследования PAUSE указывают, что возобновление ПОАК через 2–3 дня после вмешательства высокого риска сопряжено с низким риском тромбоэмболических событий. Данные о возобновлении терапии после острого желудочно-кишечного кровотечения обсуждаются в соответствующем разделе. Проспективное когортное исследование в Италии оценило риски кровотечения и тромбоза в зависимости от соблюдения предыдущей версии настоящих рекомендаций BSG/ESGE. У пациентов, которым выполнялась полипэктомия, отмечалась тенденция к более частому интраоперационному кровотечению, если ПОАК не отменялся согласно рекомендациям для вмешательств высокого риска. Более длительная, чем предусмотрено рекомендациями, отмена не снижала риск интраоперационного кровотечения. Кроме того, возобновление ПОАК сразу после полипэктомии, а не с отсрочкой на 24–48 часов (как предлагают рекомендации) у пациентов высокого риска приводило почти к удвоению риска отсроченного кровотечения без снижения частоты тромбозов, хотя эти показатели и не достигли статистической значимости.

При вмешательствах с очень высоким риском кровотечения, таких как ESD, может быть желательно отсрочить возобновление антитромботической терапии сверх интервалов, рекомендуемых в настоящем документе. В метаанализе риск кровотечения после ESD значимо не возрастал, если антитромботическая терапия возобновлялась не ранее чем через 1 неделю после ESD, тогда как её возобновление немедленно или в течение 1 недели после ESD было значимо связано с кровотечением после ESD. Однако частота тромбозов не анализировалась, и это необходимо учитывать индивидуально у каждого пациента.

Стратификация риска при плановых эндоскопических вмешательствах

Эндоскопические вмешательства несут повышенный риск кровотечения, а в определённых клинических ситуациях отмена антиагрегантов или антикоагулянтов приводит к высокому риску тромбоэмболических осложнений. Вмешательства отнесены к высокому или низкому риску кровотечения преимущественно на основании риска кровотечения у пациентов, не принимающих антиагреганты или антикоагулянты, а также на основании ограниченных доступных данных об эндоскопии у пациентов, у которых эти препараты не отменялись (таблица 1). Таблицы 2 и 3 стратифицируют риск отмены антагонистов рецепторов P2Y12 и варфарина соответственно по клиническим сценариям и по риску тромбоэмболических последствий отмены терапии.

Диагностические эндоскопические вмешательства с биопсией или без неё классифицируются как вмешательства низкого риска кровотечения, хотя имеются опасения относительно биопсии на фоне ПОАК. Следует также учитывать вероятность того, что потребуется лечебное вмешательство с риском кровотечения: например, при колоноскопии полипы обнаруживались у 22,5–34,2 % пациентов в крупных исследованиях. Поэтому эндоскописты могут предпочесть вести колоноскопии как вмешательства высокого риска в отношении антагонистов рецепторов P2Y12 и антикоагулянтов. Аналогичные соображения применимы к ЭРХПГ, если есть неопределённость в том, потребуется ли сфинктеротомия.

Острое желудочно-кишечное кровотечение на фоне антиагрегантов и антикоагулянтов

Антиагреганты

Антиагреганты повышают риск спонтанного кровотечения, но и создают дополнительную угрозу для пациента, когда оно возникает. При жизнеугрожающем кровотечении это вопрос неотложной важности, однако отмена антиагрегантной терапии несёт риск тромбоза. Метаанализ исследований пациентов, принимавших аспирин для вторичной профилактики, показал, что отмена аспирина ассоциировалась с трёхкратным повышением риска крупных нежелательных кардиальных событий, возрастающим до отношения шансов 89 для крупных кардиальных событий у пациентов с коронарными стентами. Если желудочно-кишечное кровотечение возникает у пациента с недавно установленным коронарным стентом на фоне ДААТ, то при прерывании терапии может развиться жизнеугрожающий тромбоз. Первоочередная задача после адекватной реанимации — достичь гемостаза в ЖКТ, и для этого должны быть доступны экстренные ресурсы. В экстренной ситуации следует взаимодействовать с интервенционным кардиологом-консультантом. Если признано необходимым временно прекратить антиагрегантную терапию, это должно ограничиваться антагонистом рецепторов P2Y12, а приём аспирина следует продолжить. Сроки возобновления антитромботической терапии после острого желудочно-кишечного кровотечения будут определяться риском рецидива кровотечения и риском острого тромбоза без антитромботической терапии.

Антагонисты рецепторов P2Y12 у пациентов с коронарными стентами должны быть возобновлены максимум в течение 5 дней ввиду высокого риска тромбоза стента после этого срока. Этот интервал представляет оптимальный баланс между кровотечением и тромбозом, хотя проспективно он не проверялся.

У пациентов на монотерапии аспирином для вторичной профилактики продолжение терапии приносит пользу. Проспективное плацебо-контролируемое РКИ с участием 156 пациентов после эндоскопически контролируемого кровотечения из верхних отделов ЖКТ продемонстрировало снижение общей смертности в группе, получавшей низкие дозы аспирина (1,3 % против 12,9 %). В группе аспирина отмечено больше кровотечений (10,3 % против 5,4 %), но ни одно из них не было фатальным. 5 пациентов в группе плацебо умерли от тромбоэмболических событий. Если аспирин отменён, его следует вновь назначить сразу после достижения гемостаза.

Ретроспективное исследование 118 пациентов на антиагрегантах или антикоагулянтах, поступивших с острым желудочно-кишечным кровотечением, сравнило исходы у тех, у кого антитромботическая терапия была отменена окончательно, и у тех, у кого она была возобновлена. У пациентов с отменённой антитромботической терапией отношение рисков для тромботических событий составило 5,77 (95 % ДИ 1,26–26,35), а для смертности — 3,32 (1,07–10,31) по сравнению с теми, у кого терапия была возобновлена. Поэтому важно у всех таких пациентов с желудочно-кишечным кровотечением иметь план рассмотрения вопроса о возобновлении антитромботической терапии.

Антикоагулянты

Приём антикоагулянтов отмечается у 15 % и 25 % пациентов, поступающих с острым кровотечением из верхних и нижних отделов ЖКТ соответственно. Смертность, связанная с желудочно-кишечным кровотечением, у таких пациентов высока (до 8–12 %), но в основном связана с сопутствующими заболеваниями. Антикоагулянты не являются независимыми предикторами ни смертности, ни повторного кровотечения в стационаре — при условии адекватного ведения. Временная отмена антикоагуляции является «стандартом помощи» у пациентов с клинически значимым желудочно-кишечным кровотечением.

Антикоагулянтный эффект антагонистов витамина K (АВК), таких как варфарин, может сохраняться 3–5 дней. Необходимость быстрой коррекции связанной с АВК коагулопатии с помощью антидотов зависит главным образом от тяжести кровотечения, однако их применение требует осторожности у пациентов с высоким тромботическим риском (например, с механическим протезом клапана сердца), поскольку оно ассоциировалось с тромбоэмболиями. Витамин K корригирует антикоагуляцию в течение нескольких часов, поэтому у пациентов с продолжающимся кровотечением и гемодинамической нестабильностью для быстрого устранения антикоагуляции может потребоваться четырёхфакторный концентрат протромбинового комплекса (КПК). КПК предпочтительнее свежезамороженной плазмы из-за меньшей объёмной нагрузки, более быстрого начала действия и отсутствия необходимости определять группу крови пациента. В этой ситуации рекомендуется одновременное введение низкой дозы витамина K для предотвращения «рикошета МНО».

В отличие от АВК, ПОАК характеризуются относительно коротким периодом полувыведения, так что их антикоагулянтная активность обычно быстро угасает в течение 12–24 часов. Соответственно, большинство случаев массивного желудочно-кишечного кровотечения можно вести путём отмены препарата и ожидания разрешения антикоагулянтного эффекта. У гемодинамически нестабильных пациентов может потребоваться экстренное устранение антикоагуляции. Введение витамина K, свежезамороженной плазмы и протамина неэффективно. Идаруцизумаб — гуманизированный фрагмент антитела, нейтрализующий действие дабигатрана, — в настоящее время доступен как антидот первой линии у пациентов на дабигатране с жизнеугрожающим/неконтролируемым кровотечением. Идаруцизумаб устраняет связанную с дабигатраном коагулопатию быстро (в течение нескольких минут) и стойко (около 24 часов) более чем у 98 % пациентов при низкой частоте тромботических осложнений (6 % за 90 дней). Андексанет альфа, неактивная форма фактора Ха (FXa), нейтрализующая циркулирующие ингибиторы FXa, недавно одобрен как антидот к апиксабану и ривароксабану у пациентов с жизнеугрожающим кровотечением, однако его клиническое применение ограничено малой доступностью, запредельной стоимостью и опасениями по поводу возможного прокоагулянтного эффекта. Четырёхфакторный КПК в фиксированной дозе (2000 МЕ) может представлять альтернативу андексанету альфа с меньшим тромбоэмболическим риском, но неопределённой эффективностью.

Коррекция коагулопатии, когда она требуется, не должна задерживать экстренные эндоскопические или рентгенологические вмешательства при наличии показаний, поскольку эти вмешательства могут безопасно и эффективно выполняться при терапевтических уровнях антикоагуляции в условиях острого кровотечения.

После остановки кровотечения наблюдательные исследования и два метаанализа последовательно указывают на чистую клиническую пользу возобновления антикоагуляции благодаря снижению риска тромбоэмболии и смерти, несмотря на повышенный риск повторного кровотечения. Однако данных об оптимальных сроках возобновления антикоагуляции немного. Единственное ретроспективное исследование указывает на избыточный риск желудочно-кишечного кровотечения при перерыве в приёме варфарина менее 7 дней и на избыточный риск тромбоэмболии при перерыве более 30 дней. Поскольку прослеживается тенденция к снижению частоты тромбоэмболических событий при более раннем возобновлении варфарина, разумно возобновлять варфарин как можно раньше, но не позднее седьмого дня после его отмены. Данных об оптимальных сроках возобновления ПОАК нет. По аналогии с варфарином, возобновление ПОАК как можно раньше, но не позднее седьмого дня после отмены, представляется разумным в большинстве случаев. Быстрое начало действия ПОАК с достижением полной антикоагуляции за 2–4 часа требует определённой осторожности при более раннем возобновлении.

У пациентов с очень высоким тромботическим риском (например, с механическим протезом клапана сердца в митральной позиции) кардиологические сообщества рекомендуют более раннее возобновление антикоагуляции нефракционированным гепарином у пациентов наивысшего риска и быструю титрацию профилактических доз НМГ до терапевтических в течение 48–72 часов. Выбор стратегии следует обсуждать с кардиологом пациента. Если риск возобновления антикоагуляции оценивается как превышающий пользу, целесообразна консультация профильного специалиста (гематолога, невролога и/или кардиолога), и могут быть рассмотрены альтернативы антикоагуляции, такие как окклюзия ушка левого предсердия при фибрилляции предсердий или кава-фильтр при остром тромбозе глубоких вен.

Ограничение ответственности

Настоящие совместные рекомендации BSG и ESGE представляют собой консенсус наилучшей практики, основанный на доказательствах, доступных на момент подготовки. Они могут быть применимы не во всех ситуациях и должны интерпретироваться с учётом конкретной клинической ситуации и доступности ресурсов. Для уточнения отдельных положений могут потребоваться дальнейшие контролируемые клинические исследования, а по мере появления новых данных может понадобиться пересмотр. Клинические соображения могут оправдывать действия, отличающиеся от настоящих рекомендаций, однако мы предлагаем документировать причины этого в медицинской документации. Рекомендации BSG и ESGE предназначены быть образовательным инструментом, предоставляющим информацию, которая может помочь эндоскопистам в оказании помощи пациентам. Они не являются правилами и не должны толковаться как устанавливающие юридический стандарт помощи либо как поощряющие, предписывающие, требующие или запрещающие какое-либо конкретное лечение.