Диагностика и лечение аутоиммунного гастрита

Введение

Аутоиммунный гастрит (АИГ) — заболевание неизвестной этиологии, при котором вследствие аутоиммунного процесса происходит разрушение кислотопродуцирующего эпителия, атрофия и метаплазия слизистой оболочки тела и дна желудка, приводящие к нарушению продукции соляной кислоты и внутреннего фактора Касла, повышению риска развития железодефицитной и В12-дефицитной анемии, неоплазий желудка (прежде всего нейроэндокринных опухолей 1 типа) [1–3].

Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при АИГ неспецифичны или отсутствуют вовсе, а диагноз, как правило, устанавливается на запущенных стадиях заболевания, когда вследствие ахлоргидрии и отсутствия внутреннего фактора Касла развивается тяжёлая, рефрактерная к лечению железодефицитная и/или В12-дефицитная анемия, а также другие проявления дефицита витамина В12 (полинейропатия, депрессия и т.п.).

Эпидемиология

Ранее АИГ расценивался как крайне редкое заболевание, которое обычно диагностировалось при выяснении причины анемии, однако в последние годы наблюдается отчётливая тенденция к росту числа больных АИГ. Пока не ясно, связано ли это с истинным увеличением заболеваемости или с улучшением диагностики АИГ. Достоверных данных о частоте АИГ в популяции, в том числе в Российской Федерации, нет. Доступные эпидемиологические данные крайне неоднородны в связи с разными методами диагностики АИГ и характеристиками исследуемых популяций [1].

По приблизительным оценкам распространённость АИГ в общей популяции составляет около 0,5–4,5% [1–3]. Женщины страдают АИГ в 3 раза чаще, пик заболеваемости приходится на периклимактерический период (50–60 лет). Однако в последние годы наблюдается отчётливая тенденция к «омоложению» заболевания [4, 5]. Считается, что истинная распространённость АИГ недооценена вследствие невыраженной клинической картины, в случае же развития анемии на фоне АИГ лечение часто проводится без выяснения причины её возникновения. Кроме того, АИГ нередко протекает сочетанно с H. pylori-ассоциированным гастритом, что также снижает вероятность установления верного диагноза. В недавно проведённых исследованиях с использованием серологических методов диагностики распространённость АИГ достигала 7,8–19,5% [2].

Существуют субпопуляции пациентов, среди которых распространённость АИГ крайне высока. Так, при аутоиммунных заболеваниях (например, аутоиммунный тиреоидит (АИТ)) частота обнаружения АИГ может достигать 10–40% [1, 6]. У пациентов с рефрактерной анемией АИГ диагностируется в 15–27% случаев [3, 7, 8]. В связи с чем каждый пациент с неуточнённой анемией или с АИТ должен быть обязательно обследован на предмет выявления АИГ. По данным нового (2022 г.) российского исследования среди 1283 здоровых лиц в рамках профилактического осмотра, по результатам панельного серологического тестирования (пепсиноген-1, пепсиноген-2, гастрин-17, антитела иммуноглобулина G к H. pylori) и эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) с биопсией слизистой оболочки желудка у 2,6% обследованных был выявлен АИГ с выраженной атрофией тела желудка [9].

Профилактика

Первичная профилактика АИГ заключается в своевременной диагностике и эрадикации инфекции H. pylori, поскольку считается, что в части случаев триггером развития аутоиммунного процесса в слизистой оболочке желудка является H. pylori. Вторичная профилактика направлена на предотвращение развития осложнений, таких как неоплазии желудка, а также предупреждение развития дефицитов витамина В12, железа, кальция и др. микронутриентов. Вторичная профилактика осуществляется путём регулярного эндоскопического наблюдения и назначения адекватной поддерживающей медикаментозной терапии препаратами витамина В12, железа.

Классификация

В настоящее время отсутствует единая классификация АИГ. С точки зрения клинической значимости стоит выделять АИГ в неатрофической стадии и АИГ с развитием атрофии тела желудка.

Этиология и патогенез АИГ

При АИГ протонная помпа париетальных клеток желудка становится мишенью для аутоагрессии со стороны CD4+ T-лимфоцитов. Кроме того, под влиянием Т-лимфоцитов происходит трансформация В-лимфоцитов в плазмоциты, которые активно синтезируют антитела против H+/K+ АТФ-азы париетальных клеток (рисунки 1, 2). Цитотоксические Т-лимфоциты и антитела разрушают париетальные клетки, в дальнейшем гибнут и другие клетки, расположенные в железах тела и дна желудка [2].

Течение воспалительного процесса при АИГ условно подразделяется на 2 стадии. Ранняя стадия (неатрофическая) характеризуется воспалительной инфильтрацией слизистой оболочки кислотопродуцирующего типа лимфоцитами, плазмоцитами, мастоцитами, полиморфноядерными лейкоцитами (эозинофилами). Поздняя (атрофическая) стадия возникает как следствие длительного хронического воспалительного процесса, который приводит к прогрессирующей утрате кислотопродуцирующих желудочных желёз, их атрофии и замещению соединительной тканью (фиброз), развитию кишечной и псевдопилорической метаплазии [1, 2].

Псевдопилорическая метаплазия развивается в теле желудка из клеток, напоминающих слизеобразующие клетки антрального отдела. Данный процесс носит название «антрализация». Кишечная метаплазия, как следует из названия, происходит в процессе замещения эпителия тела желудка клетками кишечного типа [10].

Постепенная гибель кислотопродуцирующего эпителия, атрофия и метаплазия слизистой оболочки тела желудка приводят к развитию ахлоргидрии. Отсутствие кислоты в желудке обуславливает гиперпродукцию гастрина-17 G-клетками антрального отдела желудка. Хроническая гипергастринемия стимулирует гиперплазию гистамин-продуцирующих энтерохромаффиноподобных клеток, что впоследствии может приводить к развитию нейроэндокринных опухолей 1 типа (НЭО) [1–3, 11]. Кроме того, эпителий тела желудка, подвергшийся процессам атрофии, метаплазии, находящийся в условиях постоянной ахлоргидрии, гипергастринемии и изменённого состава микробиоты, является опасным плацдармом для роста различного рода эпителиальных новообразований [1–3, 12].

Согласно данным последних исследований, НЭО 1 типа выявляются при эндоскопическом наблюдении у 4–12% пациентов с АИГ, что обуславливает необходимость регулярного эндоскопического наблюдения [13–15]. Так, в проспективном исследовании (средняя длительность наблюдения 7,5 лет) с включением 200 пациентов с гистологически подтверждённым диагнозом АИГ, ежегодный риск развития рака желудка для конкретного пациента составил 0,25% в год (95% ДИ 0,07–0,6%), дисплазии — 0,43% (95% ДИ 0,2–0,9%), НЭО 1 типа — 0,68% в год (95% ДИ 0,3–1,2%) [16]. В то же время в одном из недавних проспективных наблюдательных исследований (2023), посвящённых течению АИГ у H. pylori-негативных пациентов, оказалось, что за всё время наблюдения (в среднем более 7 лет) ни у одного из исследуемых не развился рак желудка [17]. Данное наблюдение позволило сделать вывод о том, что рак желудка у больных АИГ развивается как следствие сочетанной или предшествующей развитию АИГ инфекции H. pylori [1].

Долгое время обсуждается вопрос о влиянии инфекции H. pylori на инициирование аутоиммунного механизма развития атрофического гастрита. С одной стороны, согласно данным эпидемиологических исследований, совершенно чётко прослеживается закономерность, что в регионах с высокой инфицированностью населения H. pylori (например, в Южной Америке и Африке) заболеваемость АИГ значительно ниже, чем в странах с низкой инфицированностью [1, 2, 18]. Некоторые исследования, проведённые в Германии и Японии, продемонстрировали обратную ассоциацию между инфицированностью H. pylori и обнаружением антител к париетальным клеткам [19, 20]. В научной литературе существует теория, постулирующая защитную роль данной бактерии в отношении аутоиммунного процесса в желудке [1].

С другой стороны, считается, что у части пациентов H. pylori может запускать аутоиммунный процесс («вторичный» АИГ). Эта гипотеза была подтверждена в крупном популяционном исследовании, показавшем, что одновременная или предшествующая инфекция H. pylori часто встречается у пациентов с АИГ и что антитела к париетальным клеткам могут быть выявлены у пациентов, инфицированных H. pylori [1, 21, 22]. Объясняется данный факт антигенной мимикрией микроорганизма, схожестью его структур с белками протонной помпы париетальных клеток, что может привести к перекрёстной активации иммунной системы и аутоагрессии [23].

Интересно, что у многих пациентов с АИГ развитие атрофии, метаплазии и ахлоргидрии приводит к постепенной самоэлиминации бактерии из желудка, чем и объясняется низкая частота выявления H. pylori при АИГ, несмотря на выявление антител к H. pylori в крови. В то же время нужно помнить, что на фоне ахлоргидрии в желудке пролиферирует другая бактериальная флора, продуцирующая уреазу, что может приводить к ложноположительным результатам уреазных тестов [24]. В данном случае более информативно будет тестирование кала на H. pylori методом иммуноферментного анализа или патоморфологическое исследование биоптатов.

Клиническая картина АИГ

Жалобы, анамнез, данные объективного обследования

Жалобы со стороны ЖКТ при АИГ крайне неспецифичны, обусловлены нарушением секреции соляной кислоты (гипо- и ахлоргидрия), замедлением моторики, нарушением состава микробиоты желудка. Примерно у половины больных с АИГ могут наблюдаться диспептические симптомы (боль и тяжесть в эпигастрии, тошнота, отрыжка, снижение аппетита), вздутие живота, диарея и запор [1–3, 26]. Кроме того, пациентов могут беспокоить изжога, жжение языка, чувство кислого во рту. Данные жалобы обычно расцениваются как проявление гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), однако терапия антисекреторными препаратами не приносит пациентам с АИГ облегчения, в связи с чем они годами проходят обследования в поисках причин орофарингеальных симптомов: меняют зубные пасты и протезы, применяют полоскание ротовой полости, используют местные анестетики, но причина, как правило, кроется в нейропатии чувствительных нервных волокон, развивающейся на фоне дефицита витамина В12 [27, 28].

Необходимо помнить, что жалобы со стороны ЖКТ наблюдаются далеко не у всех больных с АИГ, много лет заболевание может протекать бессимптомно, а диагноз устанавливается только при появлении жалоб, обусловленных железодефицитной и/или В12-дефицитной анемией. При АИГ железодефицитная анемия диагностируется у 25–50% больных [2, 3, 29] и обычно предшествует развитию В12-дефицитной анемии.

Дефицит железа развивается у больных с АИГ по вполне понятным причинам: для всасывания железа через мембрану энтероцитов двенадцатиперстной кишки необходима двухвалентная форма железа Fe2+. Превращение пищевого железа Fe3+ в Fe2+ происходит с участием соляной кислоты желудочного сока, синтез которой при АИГ снижен или полностью отсутствует [3, 31, 32]. Особенностью железодефицитной анемии при АИГ является рефрактерный характер течения, резистентность к терапии пероральными формами железа. Нередко пациенты годами или десятилетиями наблюдаются у врача, обследуются, принимают препараты железа, однако причина анемии остаётся невыясненной. Согласно современным данным, в 15–27% случаев причиной «необъяснимой» и рефрактерной к лечению анемии является именно АИГ [3, 7, 8].

Дефицит витамина В12 при АИГ развивается из-за гибели париетальных клеток желудка, синтезирующих соляную кислоту (без которой высвобождение витамина В12 из связи с белками пищи затруднено) и внутренний фактор Касла (без которого всасывание витамина В12 в подвздошной кишке практически невозможно). И хотя около 1% витамина В12 абсорбируется в тонкой кишке методом пассивной диффузии (без участия фактора Касла), компенсация дефицита витамина таким путём будет возможна только при крайне высоких концентрациях витамина В12 в просвете кишки [30, 33]. Интересно, что при АИГ железодефицитная анемия более свойственна молодым женщинам (до 50 лет), тогда как пернициозная В12-дефицитная анемия чаще наблюдается у пожилых (старше 65 лет) мужчин и женщин. Связано это с тем, что в печени существует депо витамина В12 (2–5 мг), запасы которого расходуются несколько лет и даже десятилетий. Поэтому клинически выраженная, тяжёлая В12-дефицитная анемия свидетельствует о длительности аутоиммунного процесса и запоздалом установлении диагноза. В12-дефицитная анемия выявляется у 15–25% больных АИГ [2, 3, 30]. Помимо анемии при дефиците витамина В12 в анализе крови может наблюдаться тромбоцитопения и лейкопения [30, 33].

Клиническими проявлениями анемии при АИГ являются бледность и желтушность (при мегалобластной анемии) кожных покровов, слабость, головокружение, мелькание мушек перед глазами, выпадение волос, ломкость ногтей, одышка (таблица 1).

Необходимо помнить, что кроме изменений в крови, дефицит витамина В12 приводит к развитию тяжёлых неврологических и психоэмоциональных нарушений (рисунок 3): онемение, парестезии, нарушение проприоцептивной и вибрационной чувствительности, концентрации внимания, памяти, астенические, депрессивные и другие аффективные расстройства, нарушение сна [30, 33].

Важным подспорьем в установлении диагноза «аутоиммунный гастрит» может быть сбор анамнеза. Пациенты с АИГ более чем в половине случаев (рисунок 4) страдают другими аутоиммунными заболеваниями (АИТ, сахарный диабет 1 типа, витилиго, синдром Шёгрена, ревматоидный артрит, системные заболевания соединительной ткани, целиакия, первичный склерозирующий холангит, аутоиммунный гепатит, болезнь Аддисона и др.) [1–3, 6].

Диагностика АИГ: эндоскопическая

При наличии анамнестических или клинических признаков, позволяющих заподозрить АИГ, диагноз устанавливается с помощью серологических исследований (аутоантитела к париетальным клеткам, внутреннему фактору Касла; пепсиноген I как маркер атрофии; гастрин-17), ЭГДС и характерной патоморфологической картины [1, 22].

Сложность эндоскопической диагностики АИГ обусловлена следующими причинами:

1. Изменения при АИГ неспецифичны и не ярко выражены (особенно на начальной стадии заболевания), в связи с чем заметить их можно только при внимательном осмотре, обладая достаточным опытом и знаниями;
2. Основные патологические процессы при АИГ происходят в теле желудка, в то время как внимание эндоскопистов традиционно направлено в первую очередь на антральный отдел;
3. Слизистая оболочка тела желудка при АИГ часто покрыта густым, вязким, трудносмываемым слоем слизи, а потому рассмотреть характерные изменения можно только после расправления складок слизистой оболочки путём инсуффляции воздуха/CO2 и применения раствора муколитика и пеногасителя (рисунки 5 и 6).

Эндоскопическая диагностика неатрофической стадии АИГ

До развития атрофических изменений слизистой оболочки у пациентов с высоким титром антител к париетальным клеткам можно обнаружить отёк и гиперемию слизистой оболочки тела желудка, отсутствие собирательных венул, несмотря на негативный H. pylori-статус (рисунок 7) [35]. В ряде случаев в неатрофической стадии АИГ слизистая оболочка желудка выглядит практически нормальной. Поэтому всем пациентам, направленным на эндоскопическое исследование с анемией неуточнённой этиологии или В12-дефицитными состояниями, необходимо проведение биопсии для топографической оценки изменений слизистой оболочки желудка, даже при отсутствии явно выраженных атрофических изменений [12].

Эндоскопическая диагностика атрофической стадии АИГ

Основными эндоскопическими признаками АИГ в атрофической стадии являются: 1) диффузная реверсивная атрофия слизистой оболочки тела желудка, при которой атрофические изменения наиболее выражены в фундальном отделе и менее выражены или отсутствуют в антральном отделе (рисунок 8).

Атрофические изменения проявляются бледностью слизистой оболочки, чёткой визуализацией сосудов подслизистого слоя, исчезновением желудочных складок при минимальной инсуффляции воздуха или СО2 в просвет желудка («складки тают на глазах»). Важно, что в отличие от H. pylori-ассоциированного гастрита, при АИГ атрофические изменения наиболее выражены в теле желудка. В антральном отделе желудка при АИГ изменения слизистой оболочки могут отсутствовать (рисунок 8б) или, в ряде случаев, выявляются различные патологические изменения (красные продольные полосы эритемы, очаги кишечной метаплазии, эрозии) как следствие сочетанной инфекции H. pylori или проявление гастропатий.

Атрофия в теле желудка не всегда является тотальной, примерно у трети пациентов при внимательном рассмотрении можно обнаружить выступающие над атрофичной слизистой оболочкой участки сохранённой кислотопродуцирующей слизистой оболочки в виде «островков» или псевдополипов (рисунок 8в). При осмотре с использованием дополнительных методик оптического контрастирования и увеличения, атрофичная слизистая оболочка тела желудка, как правило, имеет характерный вид «сброшенной кожи», при котором визуализируется капиллярная сеть без устьев желёз в центральной части (рисунок 9в) [19].

2) Разнообразные очаговые изменения на фоне атрофичной слизистой оболочки: очаги кишечной и псевдопилорической метаплазии (рисунок 9а,б), фовеолярной гиперплазии (рисунок 9в), «гломусоподобные» очаги и белые сферические очаги (рисунок 9г,д), гиперпластические полипы (рисунок 9е), нейроэндокринные опухоли 1-го типа.

Гиперпластические полипы при АИГ могут возникать в результате хронического воспаления слизистой оболочки желудка и формироваться как одиночные или множественные образования, чаще всего локализующиеся в теле органа [36]. Высокоспецифичными для АИГ являются два новых эндоскопических признака: белые сферические очаги (англ. «white globe appearance», «scattered minute whitish protrusions», «white spots») и «гломусоподобные» очаги (англ. glomus-like lesions, GLLs) [37, 38].

Белые сферические очаги — это мелкие выступающие очаги белого цвета полусферической формы (рисунок 9г,д), которые формируются в результате скопления продуктов некротического распада в локально расширенной железе желудка, вероятно, на фоне гипергастринемии [38]. Расположены эти очаги непосредственно под эпителием слизистой оболочки желудка (внутрислизистая киста). «Гломусоподобные» очаги представляют собой мелкие округлые бледные (не белые) множественные структуры с наличием капиллярных клубочков. Считается, что гломусоподобные очаги также являются кистозными структурами и достоверно ассоциированы с развитием гиперплазии энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток [37, 39].

3) Нейроэндокринные опухоли 1 типа: атрофия и метаплазия слизистой оболочки тела желудка в условиях гипергастринемии являются опасным фоном для развития злокачественных опухолей, поэтому поиск эндоскописта должен быть направлен на раннее выявление аденокарциномы желудка и НЭО 1 типа, частота развития которых при АИГ возрастает в несколько раз [40, 41]. При эндоскопическом исследовании НЭО 1 типа выглядят как полиповидные образования, незначительно возвышающиеся над поверхностью окружающей слизистой оболочки, с гиперемированной поверхностью и извитыми расширенными микрососудами. НЭО чаще всего имеют небольшие размеры от 3 до 10 мм, что затрудняет их диагностику и требует детализированного осмотра после отмывания секрета с поверхности слизистой оболочки тела желудка (рисунок 10).

Биопсия слизистой оболочки желудка

Любое эндоскопическое исследование должно заканчиваться проведением биопсии слизистой оболочки желудка. Согласно современным консенсусным документам, биопсия должна быть проведена как минимум из двух отделов желудка (в два разных контейнера): два биоптата из антрального отдела по малой и большой кривизне и два биоптата из тела желудка по малой и большой кривизне (рисунок 11). В случае выявления видимых патологических образований (полипов, опухолей, очагов, подозрительных на дисплазию, и т.п.) биопсия выполняется отдельно из каждого видимого патологического участка [12, 42, 43].

Пациентам с видимым при эндоскопии патологическим участком, имеющим признаки нейроэндокринной опухоли, показано стадирование неопластического процесса путём эндоскопического удаления патологического очага с последующим патоморфологическим исследованием удалённого материала (рисунок 12).

Диагностика АИГ: патоморфологическая

Морфологические изменения являются достаточно специфичными, чтобы в комплексе с клиническими и эндоскопическими данными можно было верифицировать диагноз АИГ. Патологоанатомическое исследование биоптатов из тела желудка при АИГ выявляет следующие изменения: лимфоплазмоцитарная инфильтрация с формированием базальных лимфоидных агрегатов, атрофия эпителия кислотопродуцирующего типа, псевдопилорическая, кишечная, панкреатическая метаплазия, гиперплазия нейроэндокринных клеток. Выраженность и распространённость данных изменений зависит от стадии процесса [44–46].

На ранней (неатрофической) стадии в биоптатах из тела желудка выявляются признаки хронического воспаления, лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой оболочки. Париетальные клетки могут быть фокально сохранены, атрофия кислотопродуцирующего эпителия выражена минимально. По мере прогрессирования заболевания наблюдается более выраженная лимфоцитарная инфильтрация, атрофия фундальных желёз, появляются метапластические изменения (рисунок 13). В запущенной стадии АИГ обнаруживается тяжёлая атрофия с полной потерей париетальных клеток, выраженное воспаление, узелковая (микронодулярная) гиперплазия ECL-клеток, распространённые метапластические изменения, что является фоновым процессом для развития диспластических изменений и злокачественных опухолей [44]. В биоптатах из антрального отдела при отсутствии H. pylori обнаруживаются реактивные изменения фовеолярного эпителия, без признаков атрофии или хронического гастрита.

При подозрении на АИГ (клиническая картина, данные анамнеза) и отсутствии достоверных патоморфологических признаков атрофического АИГ возможно проведение иммуногистохимического исследования биоптатов, при котором можно выявить гиперплазию энтерохромаффиноподобных клеток, активно экспрессирующих хромогранин А.

Диагностика АИГ: серологическая и лабораторная

Основными задачами серологической диагностики при АИГ являются определение специфических аутоантител, оценка морфо-функционального состояния слизистой оболочки желудка, выявление дефицита микронутриентов, диагностика сочетанных аутоиммунных заболеваний.

Определение специфических аутоантител в сыворотке крови

Одним из наиболее чувствительных и ранних маркеров АИГ являются антитела к париетальным клеткам желудка (чувствительность — более 90%), обнаруживаемые в сыворотке крови даже на начальных стадиях заболевания, при отсутствии эндоскопических изменений [1–3, 48]. Титр антител к париетальным клеткам не коррелирует с тяжестью атрофии [49–51], наоборот, на более поздних стадиях заболевания, по мере прогрессирования атрофии, антитела к париетальным клеткам могут не обнаруживаться [49–52]. Специфичность антител к париетальным клеткам невелика, поскольку их титр может быть повышен при инфицировании H. pylori (вследствие антигенной мимикрии липополисахаридов бактерии и протонной помпы париетальных клеток), при других аутоиммунных заболеваниях и даже у здоровых лиц. В связи с чем данный тест целесообразно использовать в комбинации с гистологическим исследованием слизистой оболочки желудка или т.н. «серологической биопсией» [9, 51, 52].

Антитела к внутреннему фактору Касла обладают низкой чувствительностью (не более 60%), но почти 100% специфичностью. На ранней стадии АИГ (до развития атрофии) антитела к внутреннему фактору Касла могут не определяться (рисунок 14). Выявление антител к внутреннему фактору Касла обычно свидетельствует о длительном анамнезе заболевания и коррелирует с уровнем атрофии [49].

Серологические маркеры атрофии тела желудка и сниженной желудочной секреции

«Серологическая биопсия» включает в себя определение сывороточного гастрина-17, пепсиногена I и II, соотношения пепсиноген I/пепсиноген II. Данный подход позволяет оценить функциональную активность кислотопродуцирующего эпителия и выявить атрофические изменения в теле и антральном отделе желудка. Уменьшение количества главных клеток желудочных желёз, локализованных преимущественно в теле, приводит к прогрессирующему снижению секреции пепсиногена I и, в меньшей степени, пепсиногена II, который также вырабатывается клетками слизистой оболочки антрального отдела желудка и в проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки. Такое непропорциональное снижение уровня этих двух маркеров ведёт к уменьшению соотношения пепсиноген I/пепсиноген II — ещё одному признаку атрофического гастрита в теле желудка. Подобное снижение уровня пепсиногена I и соотношения пепсиноген I/пепсиноген II прогрессирует и тесно коррелирует с тяжестью атрофии тела желудка.

Ещё одним маркером атрофии кислотопродуцирующего эпителия желудка служит гастрин-17, продуцируемый G-клетками антрального отдела. В атрофической стадии АИГ (при атрофии тела желудка, но сохранённом эпителии антрального отдела желудка) в сыворотке крови наблюдается значительное повышение уровня базального гастрина-17. Данные изменения отражают гиперплазию антральных G-клеток в условиях угнетения продукции соляной кислоты. В случае, если антральный отдел также подвержен глубокой атрофии, то необходимо оценивать уровень стимулированного гастрина-17. Чувствительность метода «серологической биопсии» в диагностике атрофии слизистой оболочки желудка составляет 74,5%, а специфичность может достигать 100% [52, 53].

В клинической практике у пациентов с АИГ нередко выявляется повышение сывороточного хромогранина А в 2–2,5 раза. Хромогранин А секретируется нейроэндокринными клетками ЖКТ, при этом его концентрация в сыворотке крови в норме не должна превышать 100 мкг/л. Повышение хромогранина А при атрофическом АИГ возникает вследствие гиперплазии нейроэндокринных клеток желудка и не свидетельствует о возникновении НЭО. Хромогранин А в настоящее время не рассматривается в качестве маркера развития НЭО у пациентов с АИГ. Рутинное определение сывороточных концентраций хромогранина А у пациентов с АИГ в клинической практике не является целесообразным [54].

Диагностика сочетанных аутоиммунных заболеваний

В случае, если диагноз АИГ установлен впервые, рекомендовано направить пациента для лабораторной диагностики аутоиммунного поражения щитовидной железы, поскольку примерно у трети пациентов с АИГ выявляется сопутствующий АИТ. С этой целью используется анализ крови на антитела к тиреоглобулину (АТ-ТГ) и антитела к тиреоидной пероксидазе.

рН-метрия и рН-импедансометрия пищевода и желудка

рН-метрия и импедансометрия пищевода и желудка имеет ограниченное значение в диагностике АИГ. С помощью данного метода можно оценить степень угнетения секреторной функции кислотопродуцирующего эпителия. В случае развития гипохлоргидрии данные суточной рН-метрии демонстрируют повышение рН в желудке более 2 единиц, при ахлоргидрии — 6 единиц (рисунок 15). В рутинной клинической практике проведение рН-метрии желудка всем больным с АИГ не рекомендовано. рН-импедансометрия пищевода показана пациентам с АИГ и симптомами ГЭРБ (изжога, жжение, кислый или горький вкус во рту) с целью выявления патологических рефлюксов в пищевод и определения характера рефлюктата (кислый, щелочной или слабокислый). Согласно данным литературы, у пациентов с АИГ изжога и другие симптомы ГЭРБ в большинстве случаев обусловлены не патологическими рефлюксами, а гиперчувствительностью пищевода или функциональной изжогой [27, 55].

Лабораторная диагностика дефицита витамина В12, железодефицитной и пернициозной анемии

При установлении диагноза АИГ пациентам необходимо проведение общего анализа крови, определение уровня ферритина, витамина В12 в сыворотке крови для исключения анемии, дефицита железа и витамина В12. Наиболее надёжным показателем, свидетельствующим о потребности в лекарственной терапии препаратами железа, является снижение ферритина ниже 30–45 мг/дл [56]. Исследование уровня сывороточного железа для диагностики железодефицитных состояний не рекомендовано, поскольку его концентрация в сыворотке крови может значительно колебаться в зависимости от принимаемых медикаментов и характера питания.

Для выявления дефицита витамина В12 используют четыре сывороточных показателя: общий витамин В12, голотранскобаламин, также известный как «активный витамин В12», гомоцистеин и метилмалоновая кислота [86]. Диагностическим критерием дефицита витамина В12 принято считать его уровень в сыворотке крови <200 пг/мл (<148 пмоль/л), однако формирование функционального дефицита витамина В12, обуславливающего возникновение симптомов, возможно уже при уровне кобаламина <450 пг/мл [33]. До 45% пациентов с дефицитом витамина В12 могут остаться нераспознанными, если им проводится только исследование сывороточного витамина В12, без учёта других показателей обмена витамина В12 [84]. Большая часть (до 90%) витамина В12 в крови связана с гаптокоррином, однако такая форма не может использоваться клетками для участия в ферментативных реакциях. Примерно 10% от общего количества сывороточного В12 связано с белком транскобаламином в виде голотранскобаламина, который отвечает за транспорт В12 в клетки и является биологически активной фракцией. Таким образом, если всасывание витамина В12 из ЖКТ прекращается (как при дефиците внутреннего фактора Касла при АИГ), в первую очередь снижается образование голотранскобаламина, поэтому низкий уровень голотранскобаламина считается самым ранним маркером дефицита витамина В12 [85, 86].

Уровень голотранскобаламина в сыворотке крови <25 пмоль/л указывает на дефицит витамина В12, а уровень от 25 до 70 пмоль/л — на пограничный субоптимальный запас (таблица 2). Дефицит витамина В12 является причиной дезактивации двух ключевых ферментов его метаболизма: повышение уровня сывороточного гомоцистеина >20 мкмоль/л может указывать на дефицит витамина В12; концентрация метилмалоновой кислоты в сыворотке >280 нмоль/л может указывать на субоптимальный статус витамина В12 [86]. Уровень гомоцистеина может быть повышен также при дефиците фолиевой кислоты, витамина B6, B2, почечной недостаточности, гипотиреозе и приёме некоторых лекарств [87]; ложно «нормальный» уровень метилмалоновой кислоты может наблюдаться при определённых генетических полиморфизмах и почечной недостаточности [89, 90]. Таким образом, при наличии клинических симптомов, указывающих на возможный дефицит витамина В12, рекомендуют исследовать в крови уровень гомоцистеина (повышен) и голотранскобаламина (активный витамин В12, снижен) [33]. Больным с установленным диагнозом АИГ рекомендуется определять уровень витамина В12 и ферритина в сыворотке крови даже при отсутствии признаков анемии.

В12-дефицитная анемия развивается у больных с АИГ в запущенных стадиях заболевания, поскольку первые годы болезни организм ещё расходует запасы витамина В12 в депо печени. В клиническом анализе крови при В12-дефицитной анемии можно обнаружить: гиперхромию (цветовой показатель >1), макроцитоз эритроцитов (диаметр >10–12 мкм, объём >95 мкм³), анизоцитоз, остатки ядра в макроцитах (тельца Хауэлла-Жолли, кольца Кебота), снижение уровня ретикулоцитов (гипорегенерация), признаки гемолиза (повышение непрямого билирубина), лейкопению, тромбоцитопению. Гипоацидное состояние при АИГ приводит к нарушению всасывания и/или разрушению не только железа и витамина В12, но и других микронутриентов: может развиваться дефицит фолиевой кислоты, витамина B6, B2 (усиливает гематологические и неврологические расстройства), недостаток витамина D и кальция способствует развитию раннего остеопороза, вторичного гиперпаратиреоза, ухудшению течения АИТ [91].

Алгоритм диагностики АИГ

Установление диагноза АИГ включает выявление совокупности клинических, анамнестических, лабораторных, физикальных и инструментальных (при их наличии) данных, позволяющих заподозрить заболевание и провести прицельный диагностический поиск, включающий серологическое исследование, ЭГДС с биопсией (таблица 3).

Лечение АИГ

Этиотропной терапии АИГ в настоящее время не существует. Стратегии лечения АИГ включают проведение эрадикационной терапии в случае обнаружения инфицирования H. pylori, профилактику и своевременную коррекцию дефицитов витамина В12 и железа, других микронутриентов (кальция, витамина D, фолиевой кислоты), купирование симптомов диспепсии и синдрома избыточного бактериального роста [3, 57]. Вопреки расхожему мнению, диета не играет значимой роли в лечении АИГ, так же как и применение кислых продуктов и экстрактивных веществ, направленных на повышение кислотности желудочного сока. Считается целесообразным обогащать рацион свежими овощами и фруктами, цельными злаками, употреблять пищу небольшими порциями, избегать переедания высокобелковыми продуктами [2, 3].

Эрадикационная терапия должна проводиться пациентам с АИГ согласно современным схемам. Дискутабельным является вопрос о необходимости применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) в составе схем эрадикации (есть ли необходимость в угнетении продукции соляной кислоты в условиях гипо- и ахлоргидрии?). Однозначного ответа нет, поскольку секреция соляной кислоты в уцелевших очагах кислотопродуцирующего эпителия при АИГ некоторое время может сохраняться. Однако даже в условиях тотальной ахлоргидрии применение антисекреторных препаратов в течение 14 дней не принесёт сколько-нибудь значимых побочных эффектов, в связи с чем целесообразно придерживаться стандартных схем эрадикации с включением ИПП.

Коррекция дефицита витамина В12

Профилактику развития В12-дефицитных состояний при АИГ нужно начинать с момента установления диагноза АИГ, не дожидаясь развития анемии или неврологических проявлений. Критерием для начала терапии препаратами витамина В12 служит снижение уровня кобаламина в крови <450 пг/мл или наличие клинических симптомов дефицита витамина В12 независимо от его сывороточной концентрации. Профилактика и коррекция дефицита витамина В12 может проводиться парентеральными или высокодозными пероральными препаратами [30, 33, 58–61]. Для лечения клинически выраженного дефицита витамина В12 (уровень витамина В12 <200 пг/мл, анемия, неврологические нарушения) обычно используют парентеральные формы витамина В12 в дозе 500 мкг/сут внутримышечно в первую неделю ежедневно (или 3 раза в неделю), далее — 1 раз в неделю до коррекции анемии и уменьшения/регресса клинических проявлений; в последующем витамин В12 вводят внутримышечно по 500 мкг 1 раз в месяц длительно с профилактической целью [3, 30, 33].

Парентеральный режим введения неудобен для пациентов, сопряжён с рисками осложнений, в связи с чем возможно применение пероральных форм витамина В12 в высоких дозах, позволяющих обеспечить пассивное всасывание витамина из просвета кишки. На сегодняшний день показано, что высокодозный пероральный цианокобаламин в дозе 1000 мкг сопоставим по эффективности с инъекционными формами, но более безопасен и существенно повышает комплаентность [33, 59–61]. Витамин В12 признан безопасным биологическим соединением, его избыток выводится с мочой, поэтому не установлены верхняя граница потребления и верхний предел переносимости; симптомы передозировки неизвестны [60]. Исследования опровергают повышение риска развития рака любых локализаций вследствие приёма витамина В12 [62–66]. Минимальный курс терапии пероральным средством в дозе 1000 мкг составляет 8 недель, повторные курсы — не реже 1 раза в 6 месяцев; при АИГ рекомендуется постоянная профилактическая терапия пероральным цианокобаламином в дозе 1000 мкг/сут пожизненно [33, 61].

Коррекция дефицита железа и других микронутриентов

Восполнение дефицита железа при АИГ является сложной задачей, поскольку пероральное железо в условиях ахлоргидрии плохо всасывается из тонкой кишки. Приоритетным считается парентеральное введение препаратов железа, назначаемых однократно или многократно в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению анемий [67]. Обсуждается возможность назначения пероральных препаратов, содержащих аскорбиновую кислоту и двухвалентное железо, уже готовое для всасывания в кишке и не требующее присутствия соляной кислоты. Для улучшенной переносимости разработаны формы препаратов Fe2+ с модифицированным высвобождением. На российском рынке доступны препараты с модифицированным высвобождением, в состав которых входит железа сульфат (двухвалентное железо), фолиевая кислота 0,8 мг и витамин С (препятствует переходу железа из 2-валентной в 3-валентную форму). Поскольку АИГ является хроническим заболеванием, необходимо регулярно (1 раз в 6 мес.) контролировать показатели обмена железа; уровень ферритина должен быть не ниже 30 нг/мл [56]. Лечение дефицита витамина D, кальция и других микронутриентов проводится при их выявлении в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Коррекция диспептических жалоб и СИБР

Коррекция диспептических жалоб (тошнота, тяжесть в эпигастрии, отрыжка) осуществляется прокинетическими препаратами и нейромодуляторами [43, 55, 68]. Прокинетические препараты назначаются курсами длительностью несколько недель; среди прокинетиков, разрешённых для длительного применения, на российском рынке можно выделить итоприд и акотиамид. Акотиамид — новый прокинетик, единственный существующий антагонист пресинаптических мускариновых М1- и М2-рецепторов, а также обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы; выполняет прокинетическую функцию за счёт усиления высвобождения ацетилхолина. Препарат не вызывает удлинения интервала QT и не связан с риском нарушений ритма сердца, его сродство к дофаминовым рецепторам слабое, об экстрапирамидных побочных эффектах не сообщалось [69–72]. Эффективность акотиамида подтверждена метаанализом 6 РКИ (2429 пациентов) [73]; он не влияет на результаты дыхательного теста с 13С-мочевиной [74]. Акотиамид назначается в дозе 100 мг 3 раза в день, максимальная продолжительность приёма — 28 недель.

Дискутабелен вопрос о применении «донаторов» соляной кислоты пациентами с ахлоргидрией с целью купирования диспептических жалоб, коррекции состава микробиоты желудка, улучшения усвоения микронутриентов. Существуют публикации, показывающие улучшение клинической симптоматики, гематологических показателей, снижение уровня гастрина на фоне приёма бетаина гидрохлорида [76–79]; требуются дальнейшие исследования. Иммуносупрессивные препараты, стероидные гормоны и биологическая терапия не используются для лечения АИГ в связи с большим количеством побочных эффектов и отсутствием достаточного количества клинических исследований. В последние годы появились публикации о многообещающих результатах применения L-цистеина (300 мг ежедневно в течение года) в лечении АИГ [55, 81]; требуются дальнейшие исследования для подтверждения полученных данных.

Профилактика прогрессирования атрофических изменений при АИГ

Одним из ключевых вопросов, волнующих пациентов при установлении диагноза АИГ, является возможность предотвращения прогрессии атрофических изменений. К сожалению, по сей день отсутствуют медикаментозные препараты, способные остановить или замедлить процесс атрофии эпителия.

Согласно российским рекомендациям по ведению пациентов с гастритом, ЭГДС при АИГ следует проводить с частотой 1 раз в 1–2 года [12, 43]. ЭГДС при АИГ должна сопровождаться тщательным осмотром слизистой оболочки желудка на предмет выявления нейроэндокринных опухолей 1 типа. Небольшие НЭО могут быть удалены эндоскопически. В последующем такие пациенты должны подвергаться эндоскопическому наблюдению с частотой не менее одного раза в год.

Необходимо отметить, что в международном консенсусном документе MAPS II (посвящённом ведению пациентов с предраковыми заболеваниями желудка) выделена группа препаратов (ребамипид, растительный препарат молудан), показавших в клинических исследованиях определённую эффективность в отношении профилактики прогрессирования атрофии и кишечной метаплазии и даже в некоторой степени обратного развития данных изменений. Однако данных по использованию ребамипида у пациентов с АИГ пока недостаточно [83].

Практические шаги в диагностике и ведении пациентов с АИГ и его осложнений

1. Пациентам с рефрактерной анемией неуточнённой этиологии, родственникам больных с АИГ первой линии родства, пациентам с аутоиммунными заболеваниями (например, АИТ) с целью своевременной диагностики АИГ рекомендовано проведение ЭГДС с биопсией из желудка, серологического исследования для выявления антител к париетальным клеткам желудка и внутреннему фактору Касла, определения уровня гастрина-17, пепсиногена I, пепсиногена II и их соотношения.
2. Пациентам, у которых при проведении ЭГДС заподозрен АИГ (выявлены признаки атрофии в теле желудка), для подтверждения диагноза рекомендовано проведение биопсии из тела и антрального отдела желудка, а также серологического тестирования для выявления антител к париетальным клеткам желудка и к внутреннему фактору Касла.
3. При установлении диагноза АИГ пациентам необходимо проведение общего анализа крови, определение уровня ферритина, витамина В12 в сыворотке крови для исключения анемии, дефицита железа и витамина В12.
4. Все пациенты с АИГ должны быть обязательно протестированы на наличие инфекции H. pylori. В случае инфицирования необходимо провести эрадикационную терапию с последующим обязательным контролем её эффективности (для контроля за эффективностью эрадикации могут использоваться любые тесты, за исключением серологического).
5. Пациенты с АИГ должны быть обследованы для выявления сопутствующих аутоиммунных заболеваний, особенно АИТ.
6. Пациенты с АИГ должны находиться под эндоскопическим наблюдением: согласно российским рекомендациям по ведению пациентов с гастритом, ЭГДС при АИГ следует проводить с частотой 1 раз в 1–2 года.
7. ЭГДС при АИГ должна сопровождаться тщательным осмотром слизистой оболочки желудка на предмет выявления нейроэндокринных опухолей 1 типа. Небольшие НЭО могут быть удалены эндоскопически. В последующем такие пациенты должны подвергаться эндоскопическому наблюдению с частотой не менее одного раза в год.

Прогноз

При проведении своевременной эрадикации (в случае наличия сопутствующей инфекции H. pylori) и регулярном эндоскопическом наблюдении АИГ характеризуется благоприятным прогнозом [1–3, 22].

Критерии оценки качества медицинской помощи

Организация оказания медицинской помощи

Пациентам с АИГ, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условия, формы, предусмотренных законодательством Российской Федерации. Ведением пациентов с АИГ в амбулаторных условиях обычно занимается врач-терапевт или гастроэнтеролог с участием других врачей (гематолога, невролога) при необходимости.