Эндоскопическое ведение субэпителиальных образований, включая нейроэндокринные неоплазии

Введение

Субэпителиальные образования (СЭО) ЖКТ — это опухоли, происходящие из мышечной пластинки слизистой, подслизистого слоя или собственной мышечной оболочки. Термин «субэпителиальное образование» предпочтительнее термина «подслизистая опухоль», который следует резервировать для образований, происходящих из подслизистого слоя. Нейроэндокринные неоплазии (НЭН) обычно поражают как слизистый, так и подслизистый слой и могут вовлекать любую часть ЖКТ, но их поведение и ведение варьируют в зависимости от поражённой локализации. СЭО и НЭН обычно выявляются при рутинной эндоскопии и чаще всего обнаруживаются в желудке, но могут встречаться и по всему пищеварительному тракту. Характеристика в основном зависит от эндоскопической ультрасонографии (ЭУС) и забора ткани. Данные по ведению этих образований по-прежнему противоречивы из-за их редкой встречаемости, значительного гистопатологического разнообразия и обычно слабого злокачественного потенциала.

Европейское общество гастроинтестинальной эндоскопии (ESGE) инициировало разработку настоящего руководства, чтобы оценить роль эндоскопии и ЭУС в обследовании этих образований, потребность в заборе ткани с появлением новых устройств для тонкоигольной биопсии (FNB) и методик биопсии, а также показания к отказу от наблюдения, к наблюдению или к резекции. Недавно сообщалось о различных методиках эндоскопической резекции с высоким техническим успехом — в основном в сериях случаев или ретроспективных сообщениях. Однако очевидные систематические ошибки отбора вызывают опасения по поводу неоправданных резекций (доброкачественных образований с низким риском злокачественности). Поэтому представлялось уместным выпустить современные руководящие принципы ведения СЭО и НЭН — чтобы оптимизировать диагностику с более частыми попытками забора ткани и предлагать или рекомендовать резекцию только для образований с риском злокачественности или вызывающих симптомы.

Основные рекомендации (сводка)

Методология

ESGE инициировало разработку настоящего руководства (председатель Комитета по руководствам — J.v.H.) и назначило руководителя проекта (P.D.), который пригласил перечисленных авторов к участию. Ключевые вопросы были подготовлены координирующей группой (J.v.H., P.D.) и затем утверждены остальными членами. Координирующая группа сформировала подгруппы, каждую со своим руководителем, которым были назначены ключевые вопросы.

Каждая подгруппа выполнила систематический поиск литературы для подготовки основанных на доказательствах и сбалансированных положений. Поиск литературы выполнялся в Medline и Embase по публикациям на английском языке, с акцентом на метаанализы и полностью опубликованные проспективные исследования — особенно рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), выполненные на людях, — до сентября 2020 г. Ретроспективные анализы и пилотные исследования также включались, если они касались тем, не охваченных проспективными исследованиями. Статьи сначала отбирались по названию; затем их релевантность подтверждалась обзором соответствующих рукописей, а статьи с нерелевантным содержанием исключались.

Все отобранные важные статьи оценивались индивидуально и градуировались по уровню доказательств и силе рекомендации согласно системе GRADE. Каждая подгруппа предложила положения по назначенным ключевым вопросам, которые обсуждались и по которым проводилось голосование на виртуальных совещаниях в ноябре 2020 г. и феврале 2021 г. В марте 2021 г. черновик, подготовленный руководителями подгрупп и координирующей группой, был направлен всем членам группы. Рукопись также была рецензирована членом Правления ESGE и внешним рецензентом и направлена для дальнейших замечаний в национальные общества ESGE и отдельным членам. После согласования финальной версии рукопись была направлена в журнал Endoscopy для публикации.

Настоящее руководство выпущено в 2022 г. и будет рассмотрено на предмет пересмотра и обновления в 2027 г. или раньше, если появятся новые релевантные доказательства.

Диагностика: субэпителиальные образования (СЭО)

Большинство СЭО бессимптомны и выявляются случайно при эндоскопии, выполненной по не связанным с ними причинам. Симптомные случаи проявляются кровотечением из ЖКТ и последующей железодефицитной анемией, а иногда болью в животе, связанной с обструкцией просвета ЖКТ опухолью, расположенной вблизи кардии, привратника, илеоцекального клапана или прямой кишки. Хотя их эндоскопический вид в целом характеризуется небольшими (< 20 мм) округлыми выбуханиями с нормальной покрывающей слизистой, существует очень мало специфических характеристик, позволяющих идентифицировать подтипы СЭО при конвенциональной эндоскопии в белом свете. Некоторые образования могут иметь центральное вдавление или пупковидное втяжение. Что касается цвета, большинство имеет нормально выглядящую покрывающую слизистую, но некоторые образования могут быть более желтоватыми или беловатыми, другие — более красноватыми. Консистенция СЭО может быть оценена закрытыми биопсийными щипцами как зондом, при этом симптом «подушки» считается на 98 % специфичным для диагноза липомы. Крупный размер образования, рост в период наблюдения или наличие (кровоточащего) изъязвления могут быть признаками, подозрительными на злокачественную трансформацию. Сравнительных исследований по применению эндоскопии с увеличением или хромоэндоскопии в эндоскопической диагностике СЭО нет — вероятно, из-за ограниченного применения этих методик при образованиях, обычно имеющих нормальную покрывающую слизистую.

СЭО наиболее часто обнаруживаются в желудке, затем в пищеводе, двенадцатиперстной кишке и толстой кишке. Локализация представляется важной в клинической диагностике: например, лейомиомы чаще всего обнаруживаются в нижних двух третях пищевода, а гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST) — самая частая опухоль в желудке. Различные типы СЭО, рассматриваемые в настоящем руководстве, описаны в Таблице 1. Бессимптомные СЭО с признаками варикозных вен, панкреатических рудиментов (небольшие СЭО с пупковидным втяжением в антруме) или липомы не требуют дальнейшего обследования или резекции и поэтому далее в настоящем руководстве не обсуждаются.

МикроGIST (< 10 мм) и миниGIST (10–20 мм) наблюдаются у до 20 % лиц в аутопсийных сериях. Это резко контрастирует с низкой частотой явно злокачественных GIST большего размера: в большинстве исследований она составляет около 1,1 на миллион, но немногие из этих исследований основаны на систематическом регистре. Примечательно, что эти малые опухоли не включаются в большинство регистров, поскольку их естественное течение по-прежнему неясно. GIST характеризуются широким разнообразием мутаций в рецепторных тирозинкиназах KIT или PDGFRA, которые взаимно исключают друг друга. Если выполняется биопсия или резекция, важно, чтобы специализированный мультидисциплинарный онкологический консилиум оценил целесообразность геномной характеристики (она обязательна, если предлагается лекарственное лечение).

Диагностика: нейроэндокринные неоплазии (НЭН)

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) могут вовлекать любую часть ЖКТ, но их поведение и ведение варьируют в зависимости от поражённой локализации. Термин «нейроэндокринная неоплазия» (НЭН) сейчас предпочтительнее, поскольку он охватывает как высокодифференцированные НЭО, так и низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы, разделяющие общие гистологические, иммунофенотипические и ультраструктурные нейроэндокринные признаки. Бессимптомные НЭН ЖКТ всё чаще обнаруживаются случайно из-за расширяющегося применения эндоскопии — особенно в рамках скрининга неоплазий верхних и нижних отделов ЖКТ. Другие НЭН приводят к функциональным симптомам вследствие гиперэкспрессии или секреции пептидов или гормонов, вызывая специфический набор симптомов или клинический синдром (например гастриномы или карциноидный синдром).

Эндоскопически НЭН обычно обнаруживаются как округлое образование, часто более светлого (жёлтого) или тёмного (красного) цвета по сравнению с окружающей слизистой. В желудке НЭН могут проявляться как мультифокальные субэпителиальные образования. Они обычно диагностируются стандартными методиками биопсии слизистой. Существует резкий контраст между обычно агрессивной природой НЭН пищевода (часто высокой степени, мелкоклеточного типа) и преимущественно более индолентной природой НЭН желудка, так что НЭН каждой локализации ЖКТ заслуживают отдельного обсуждения (Таблица 2). Патологическая классификация должна выполняться в соответствии с системами стадирования и градации Союза по международному контролю над раком (UICC) и Европейского общества нейроэндокринных опухолей (ENETS).

Роль ЭУС в выявлении и характеристике СЭО

ЭУС может отличить СЭО от внешнего сдавления (чувствительность 92 %) и способна определить слой их происхождения, размер, эхогенность и границы. Сообщённая точность идентификации слоя происхождения СЭО в одном проспективном и трёх ретроспективных исследованиях составила 63 %–74,6 %; она была выше (82,6 %–100 %) для СЭО, происходящих из подслизистого слоя. Размер образования измерялся с точностью 87 % по сравнению с резецированными препаратами, с ограничениями в случае крупных образований за пределами глубины проникновения ультразвука. Признаки ЭУС патогномоничны для липомы и варикозных вен и субоптимальны для других типов СЭО (точность 43 %–67 %). Сообщённая точность ЭУС составляет 77 %–89 % для диагностики GIST, 50 %–100 % для НЭН, 57 %–61 % для эктопии поджелудочной железы (в связи с гетерогенным слоем происхождения) и 37,5 %–82,6 % для лейомиомы (из-за общих признаков с GIST).

Точность дифференциальной диагностики мелких СЭО желудка при ЭУС, однако, низка и варьирует от 45,5 % до 48,0 %. Большинство неверных диагнозов ЭУС касалось гипоэхогенных образований, происходящих из четвёртого эхослоя, и особенно GIST низкой степени, ошибочно принятых за лейомиомы. Неоднородность, гиперэхогенные очаги, краевой ободок и более высокая эхогенность по сравнению с окружающим мышечным слоем чаще встречались при GIST, чем при лейомиоме; два из этих признаков различали их с чувствительностью 89,1 % и специфичностью 85,7 %. Цифровой анализ ЭУС с шкалами серого и гистограммами может показывать более высокую и более равномерную эхогенность при GIST по сравнению с лейомиомами. Ретроспективные исследования демонстрируют лучшую общую точность при использовании искусственного интеллекта (90 % против 53 % для СЭО ≥ 20 мм и 86,3 % против 73,2 % для СЭО < 20 мм). Миниатюрные ЭУС-зонды дали лучшие результаты, но сравнительного исследования с конвенциональной ЭУС не существует.

Одно проспективное и три ретроспективных исследования показали, что для GIST размер > 30–40 мм и гетерогенная эхогенность (эхогенные очаги или кистозные пространства) предсказательны для промежуточного/высокого злокачественного риска с чувствительностью 80 %–92 %. В двух ретроспективных исследованиях частота выявления при компьютерной томографии (КТ) по сравнению с ЭУС составила 69 % против 85,3 % (при КТ была выше частота выявления СЭО > 10 мм). Точность КТ для специфического диагноза была ниже, чем у ЭУС (50,9 % против 64,2 %); при образованиях > 27 мм КТ показала лучшее очерчивание злокачественных признаков.

Данных об оценке местного рецидива после резекции с помощью ЭУС нет — за исключением одной проспективной серии, показавшей признаки остаточной ткани в 1,4 % случаев, но без клинического рецидива.

CH-EUS может визуализировать микроваскуляризацию СЭО и улучшает их характеристику: гиперусиление специфично для GIST, тогда как гипоусиление специфично для доброкачественных СЭО. Один метаанализ, три проспективных исследования и несколько ретроспективных исследований сообщили о полезности CH-EUS и EUS-E для характеристики субэпителиальных образований верхних отделов пищеварительного тракта. Эти исследования включали лишь небольшое число пациентов, поэтому уверенность в оценке эффекта ограничена. Они показали, что гиперусиление имело чувствительность, специфичность и точность от 81,1 % до 100 %, от 60 % до 100 % и от 82,2 % до 98 % соответственно для диагностики GIST. В метаанализе, оценивавшем ценность CH-EUS в различении GIST и других доброкачественных СЭО, с общим числом 187 пациентов, объединённые чувствительность и специфичность составили 89 % (95 % ДИ 82 %–93 %) и 82 % (95 % ДИ 66 %–92 %) соответственно, с площадью под ROC-кривой 0,89.

Лишь три неаналитических исследования сообщили об EUS-E для дифференциальной диагностики между GIST и доброкачественным СЭО, показав хорошую чувствительность, но низкую специфичность. Что касается дальнейшей характеристики GIST, имеется шесть сообщений о CH-EUS для дифференциальной диагностики между GIST низкой и высокой степени злокачественности. Эти сообщения показали, что для диагностики GIST высокой степени злокачественности чувствительность варьировала от 63,6 % до 100 %, а специфичность от 63 % до 100 %. Среди них три сообщения показали, что нерегулярные внутриопухолевые сосуды были признаком GIST высокой степени злокачественности с чувствительностью и специфичностью от 75 % до 100 % и от 63 % до 100 % соответственно, и с точностью 83 % в единственном проспективном исследовании. Среди пяти исследований, включённых в метаанализ, объединённые чувствительность и специфичность CH-EUS в различении злокачественного потенциала GIST составили 96 % (95 % ДИ 90 %–99 %) и 53 % (95 % ДИ 40 %–66 %) соответственно.

Забор ткани: когда и каким методом

В литературе недостаточно доказательств, чтобы предполагать, что забор ткани под контролем ЭУС (EUS-TA) требуется от всех СЭО либо только от тех, что > 20 мм или имеют стигматы высокого риска. Европейское общество медицинской онкологии, японский подкомитет по руководствам по GIST и Китайское общество клинической онкологии рекомендуют хирургическую резекцию, когда СЭО иммуногистологически диагностировано как GIST — даже при размере менее 20 мм. Поэтому забор ткани для иммуногистохимического анализа с помощью EUS-TA или биопсии требуется для окончательного диагноза GIST перед хирургией или химиотерапией. Напротив, руководства National Comprehensive Cancer Network рекомендуют, что мелкие GIST < 20 мм могут периодически наблюдаться с помощью ЭУС, если у них отсутствуют признаки высокого риска. В случаях с тяжёлым кровотечением, когда нет противопоказаний к резекции, от биопсии следует воздержаться, а резекцию обсудить мультидисциплинарной командой (МДК).

Биопсия через разрез слизистой (MIAB)

Эндоскопическая щипцовая биопсия слизистой, покрывающей СЭО, часто не даёт опухолевой ткани для патологической оценки. Поэтому были разработаны специальные методики биопсии — такие как «bite-on-bite», джамбо-щипцы и петлевой метод. Более новые методики включают «раскрытие крыши» (unroofing) СЭО для обнажения его поверхности либо подслизистое туннелирование, позволяющее прямой забор биопсии из опухоли. Существует несколько вариантов этой методики; здесь они собирательно обозначаются как MIAB. MIAB оценивалась в метаанализе 7, преимущественно ретроспективных серий, включивших в общей сложности 159 пациентов с СЭО верхних отделов ЖКТ (средний диаметр 21 мм, 94,8 % локализованы в желудке). Общая объединённая диагностическая результативность, определённая как доля образцов, адекватных для патологического диагноза, составила 89 % (95 % ДИ 82,7 %–93,5 %). Перфораций не наблюдалось, а частота клинически значимого кровотечения составила 5 % (95 % ДИ 0,36 %–12,9 %).

Вариант MIAB — глубокая биопсия с помощью эндоскопической подслизистой диссекции (ESD) — оценивался в метаанализе 7 проспективных и ретроспективных серий, включивших в общей сложности 209 пациентов с СЭО верхних отделов ЖКТ (средний диаметр 18,8 мм, 96 % локализованы в желудке). Общая объединённая диагностическая результативность составила 95 % (95 % ДИ 84,9 %–99,9 %) при значимой гетерогенности между исследованиями. Наблюдался один случай перфорации, который был устранён эндоскопически. Частота крупного кровотечения составила 0,07 % (95 % ДИ 0,00 %–2,32 %).

MIAB сравнивалась с EUS-FNA и EUS-FNB в трёх рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Значимых различий в частоте диагностических образцов или нежелательных явлений не наблюдалось; однако эти РКИ имели мощность для выявления только больших различий между сравниваемыми методиками. Анализ подгрупп в одном из этих РКИ показал преимущества MIAB над FNA для опухолей < 20 мм. Это наблюдение подтверждено ретроспективным исследованием 177 пациентов с использованием анализа с подбором по индексу соответствия. Однако MIAB требовала значимо большего времени процедуры по сравнению с EUS-FNA/B. Решение о выполнении MIAB для диагностики должно учитывать риск кровотечения и его ведения, а также тот факт, что она может исключить последующую эндоскопическую резекцию с использованием подслизистого туннелирования.

Забор ткани под контролем ЭУС (EUS-TA)

Метаанализ 17 исследований, оценивавших в общей сложности 978 процедур EUS-TA при СЭО верхних отделов ЖКТ, показал объединённую диагностическую частоту 59,9 % (95 % ДИ 54,8 %–64,7 %) при значимой гетерогенности между исследованиями. Исследования, включённые в этот метаанализ, были опубликованы между 2004 и 2014 гг. и оценивали в основном иглы FNA или иглу QuickCore Tru-Cut. Более новые иглы FNB, разработанные для получения гистологических образцов, использовались лишь в двух исследованиях.

В другом метаанализе 10 исследований с 669 пациентами, сравнивавшем FNB и FNA, FNB превзошла FNA по всем оценённым диагностическим исходам: а именно по доле адекватных образцов, доле получения оптимального столбика ткани, диагностической точности и числу проходов, необходимых для получения диагностических образцов. Использовались преимущественно иглы 22G, а оценённые конструкции игл FNB включали ProCore с обратным скосом (Cook Medical), Acquire (Boston Scientific) и SharkCore (Medtronic). Игла ProCore оценивалась во всех РКИ метаанализа, но Acquire и SharkCore оценивались только в ретроспективных исследованиях. Ни одно из исследований, включённых в метаанализ, не имело адекватной мощности для оценки нежелательных явлений; однако наблюдавшиеся нежелательные явления, в основном малое кровотечение, были редки (6 случаев в общей сложности, то есть < 1 %) и возникали как при FNB, так и при FNA. На основании ограниченных доказательств эндоскопическая биопсия или EUS-TA GIST не считается разрывом опухоли и не влияет на прогноз.

Превосходство EUS-FNB подтверждено двумя недавними крупными ретроспективными многоцентровыми исследованиями. РКИ, сравнивающих различные конструкции и размеры игл FNB либо технические аспекты забора, оптимальное число проходов иглой или применение быстрой или макроскопической оценки на месте (ROSE или MOSE), нет. Размер иглы (22G против 19G ProCore), по-видимому, не влияет на чувствительность FNB, а чувствительность FNB (при использовании Acquire 22G) значимо выше, когда в препарате при стереомикроскопической оценке на месте можно идентифицировать видимые белые столбики ткани длиной > 4 мм.

Что можно ожидать от гистологии помимо диагноза

При использовании данных хирургической патологии как эталонного стандарта диагностическая точность гистологии EUS-FNB высока (83 %–100 %). Этого нельзя сказать о цитологии. Точность цитологии может быть повышена до более чем 95 %, если вместо традиционного метода мазка используется методика клеточного блока. Гистология и методика клеточного блока — единственные методы, полезные как вспомогательные тесты для получения диагностической, лечебной и прогностической информации.

Выбор маркёров зависит от типирования образования после рутинного окрашивания гематоксилином и эозином. Доступны многочисленные иммуногистохимические и молекулярные маркёры, но стандартных панелей, полезных для всех СЭО, нет. Маркёры НЭН — такие как хромогранин A и/или синаптофизин — рекомендуются для диагностики, а при НЭН прямой кишки хромогранин A может быть маркёром более неблагоприятного прогноза. Индекс пролиферации и/или подсчёт митозов — классические морфологические маркёры для НЭН, и дальнейшие тесты в рутинных условиях не рекомендуются.

Определение митотического индекса в предоперационной биопсии/FNA применялось при GIST. Однако его надёжность и прогностическая значимость противоречивы: даже при оценке 50 полей зрения большого увеличения в препаратах EUS-FNA значения митотического индекса всё же ниже, чем в хирургических препаратах тех же опухолей. Оценка белка Ki67 требует меньше ткани, чем расчёт митотического индекса, и также выполнялась на образцах EUS-FNA. В 2002 г. Ando и соавт. сообщили, что высокий индекс Ki67 в образцах FNA ассоциирован со злокачественностью. Однако в недавних ретроспективных исследованиях EUS-FNA уровни Ki67 в образцах EUS-FNA приводили к значимой недооценке индекса пролиферации по сравнению с хирургическими препаратами. Эти результаты предполагают, что доказательств недостаточно, чтобы рекомендовать Ki67 или индексы пролиферации рутинно в препаратах FNA, но необходимы дальнейшие исследования с новыми иглами FNB.

Обследование при НЭН требует ПЭТ-КТ с галлий-дотатате и обсуждения диагностического и/или лечебного плана МДК в экспертном центре либо в Центре передового опыта ENETS. Для образований прямой кишки > 10 мм рекомендуется дополнительная аноректальная ЭУС или МРТ малого таза.

Для GIST требуется мутационный анализ в лечебных целях, поскольку этот анализ даёт прогностическую информацию о том, будет ли GIST отвечать на конкретную терапию. После получения гистологического диагноза GIST следует применять обычную стратегию стадирования этих опухолей. Стадирование GIST требует КТ с контрастным усилением живота и таза, а для ректальных и пищеводных образований — КТ грудной клетки. При ректальном GIST рекомендуется МРТ малого таза. ПЭТ или ПЭТ-КТ рекомендуется, если экспертная МДК предлагает неоадъювантное лечение иматинибом при местнораспространённом заболевании.

Ведение: наблюдение

Всех пациентов предпочтительно вести МДК с экспертизой в СЭО или НЭН. Ведение, очевидно, зависит от точного диагноза, а именно: неизвестный после диагностических процедур, полностью доброкачественный, НЭН, GIST со злокачественным потенциалом либо злокачественный.

Известный диагноз

Когда диагноз известен, доброкачественные образования — такие как лейомиома, липома, гетеротопия поджелудочной железы, зернистоклеточная опухоль, шваннома и гломусная опухоль (и другие) — не требуют какого-либо наблюдения, поскольку риск злокачественности/осложнения анекдотичен и нет доказательств, что наблюдение даёт этим пациентам какую-либо выгоду. С другой стороны, явно злокачественные заболевания — такие как лимфома и метастатические образования — должны получать индивидуализированное лечение.

Если образование — НЭН, большинство пациентов получат выгоду от лечения (эндоскопического или хирургического) вместо наблюдения. Единственное исключение — НЭН желудка 1 типа менее 10 мм, для которых наблюдение может быть опцией, поскольку риск прогрессирования этих образований очень низок. В этих случаях большинство руководств рекомендуют наблюдение с повторной эндоскопией каждые 1–2 года — также и для скрининга аденокарциномы в атрофической слизистой.

Если образование — доказанный GIST, стратегия несколько противоречива. Рассмотрение лечения всегда следует обсуждать с пациентом в контексте специализированной МДК, поскольку истинный потенциал злокачественного риска этих образований известен только после резекции. Тем не менее размер — важный фактор риска, и несколько исследований показывают, что GIST желудка менее 20 мм имеют очень низкий риск злокачественности. Фактически несколько исследований показывают, что наблюдение вместо лечения — безопасная опция для GIST менее 20 или даже 30 мм (с рассмотрением лечения только при росте опухоли), даже несмотря на то, что несколько обществ (ESMO, JSCO, CSCO) рекомендуют резекцию.

Если выбрано наблюдение, необходимо помнить о низкой приверженности пациентов длительному наблюдению. ЭУС следует рекомендовать как лучший метод наблюдения, поскольку существуют признаки высокого риска, доступные только при ЭУС. Наблюдение с ЭУС через 3–6 месяцев и затем с интервалом 6–12 месяцев (для образований 20–30 мм), 1–2 года (для образований 10–20 мм) либо 2–3 года (для образований < 10 мм) могло бы быть хорошей стратегией (хотя сравнительных исследований, позволяющих сказать, какая стратегия наблюдения лучше, нет). Для внежелудочных GIST резекция обычно рекомендуется независимо от размера, при этом наблюдение является опцией только если пациент отказывается от операции либо имеет тяжёлую сопутствующую патологию.

Неизвестный диагноз

Если диагноз неизвестен, ведение будет зависеть от локализации, и в желудке в основном будет рассматриваться GIST. НЭН маловероятна, поскольку гистологические биопсии обычно диагностичны для этого образования.

Образования, которые бессимптомны, гипоэхогенны и хорошо отграничены (без признаков высокого риска при ЭУС), размером < 20 мм и расположены в пищеводе или желудке, представляют очень низкий риск злокачественности, и наблюдение представляется, вероятно, лучшей опцией. Ретроспективное исследование, включившее 954 пациента с такого рода образованиями, показало, что менее 4 % образований увеличились в размере в период наблюдения и клинических последствий для пациентов не было. Проспективное многоцентровое исследование, включившее 65 пациентов, предположило, что наблюдение такого рода образований (даже размером < 30 мм) безопасно, при этом лишь один пациент был направлен на операцию в период наблюдения. Что касается интервала наблюдения, насколько нам известно, ни одно исследование не сравнивало разные стратегии. Большинство руководств/экспертных мнений предлагают ЭУС и/или ЭГДС через 3–6 месяцев (чтобы подтвердить стабильность образования) и затем ЭУС или ЭГДС ежегодно или раз в два года. Однако другие исследования предполагают, что интервал 2–3 года мог бы быть более уместным и также безопасным, обеспечивая лучшую приверженность пациентов стратегии наблюдения.

Тем не менее такие образования несут риск того, что они являются GIST с присущим им потенциалом злокачественности. Поэтому может быть уместно следовать стратегии, описанной выше для известных GIST, когда принято решение не резецировать, с дальнейшими попытками диагностики с помощью EUS-FNB. Другая опция — пойти на диагностическую резекцию для получения точного диагноза.

Для образований двенадцатиперстной и колоректальной локализации доказательств, направляющих рекомендации или подтверждающих, что наблюдение — безопасная опция, нет. Поэтому мы предлагаем, чтобы для этих образований предпринимались все попытки установить корректный диагноз, который должен направлять дальнейшие решения.

Ведение: резекция — пищевод

Цель эндоскопической резекции (ЭР) — достичь R0-резекции с низкой частотой осложнений при опухолях, не инвазировавших регионарные лимфатические узлы. Показания к лечению СЭО/НЭН: риск злокачественности (GIST и НЭН и, очень редко, зернистоклеточная опухоль); симптомы, такие как обструкция или кровотечение, которые могут быть связаны с лейомиомами, шванномами или липомами; и образования в специфических локализациях у пациентов, которым предстоит бариатрическая операция. Тип лечения и наблюдения зависит от подтипа СЭО, слоя происхождения и локализации в ЖКТ.

НЭН очень редки в пищеводе и в основном представляют нейроэндокринные карциномы, которые следует рассматривать и лечить аналогично аденокарциноме пищевода; они известны своей агрессивной природой. Показания к эндоскопической резекции должны следовать руководствам ESGE по аденокарциноме, если образования выявлены на ранней стадии.

Зернистоклеточные опухоли иногда могут расти в период наблюдения, демонстрировать инвазию в собственную мышечную оболочку либо быть связанными с дисфагией — и в этих случаях можно рассмотреть ЭР. Лечебные стратегии (ЭМР, ESD) зависят от размера и глубины инфильтрации стенки пищевода, а также от локальной экспертизы. ЭМР с лигированием показала высокую частоту технического успеха (100 %) и R0-резекции (90 %–96 %) на основании ретроспективных серий случаев зернистоклеточных опухолей размером < 20 мм, ограниченных подслизистым слоем. Поэтому ЭМР следует считать первым выбором лечения из-за её широкой доступности, меньшей сложности и более низкой стоимости.

Большинство СЭО, происходящих из собственной мышечной оболочки в пищеводе, — лейомиомы, тогда как GIST очень редки и составляют менее 2 % образований. В случае обструктивных симптомов эндоскопическую полностенную резекцию (EFTR) следует взвешивать против рисков и выгод торакоскопической энуклеации. При отсутствии сравнительного исследования размер и доступ должны определять лечебную стратегию, при верхнем пределе размера 35 мм для эндоскопического подхода, чтобы позволить удаление СЭО единым блоком. В пищеводе EFTR следует выполнять эндоскопической диссекцией через подслизистый туннель вместо экспонирующей полностенной резекции. Недавний метаанализ 701 пациента с 728 образованиями, из которых 90 % были в пищеводе или кардии, показал частоту резекции единым блоком, R0-резекции и нежелательных явлений 86 % (95 % ДИ 75 %–93 %), 98 % (95 % ДИ 93 %–99 %) и 18 % (95 % ДИ 10 %–32 %) соответственно. Другой метаанализ 879 пациентов показал почти схожие результаты — 95 % (95 % ДИ 92 %–97 %), 98 % (95 % ДИ 96 %–99 %) и 15 % (95 % ДИ 11 %–21 %) соответственно.

Ведение: резекция — желудок

Нейроэндокринные неоплазии желудка

НЭН желудка (g-NEN) могут быть разделены на три подтипа на основе их этиологического фона и сопутствующего риска метастазирования.

g-NEN 1 типа развиваются на фоне атрофического аутоиммунного гастрита. Эти образования часто мелкие, мультифокальные, высокодифференцированные, степени 1 (или низкой степени 2, < 10 %), с низким риском метастазирования (< 1 %). Иногда g-NEN 1 типа вырастают более 10 мм и имеют риск метастазирования. Поэтому рекомендуется резецировать g-NEN 1 типа размером ≥ 10 мм и/или более высокой степени 2 при диагностической гистологии — хотя степень опухоли при высокодифференцированной g-NEN 1 типа специально в этих условиях не изучалась. Большинство исследований ЭР при g-NEN 1 типа касалось опухолей низкой степени размером < 10 мм. Первоначальная серия случаев, включившая 33 образования, показала 100 % частоту резекции единым блоком и патологически полной резекции (хотя при длительном наблюдении наблюдалось 2 рецидива) без перфораций и лишь с 1 отсроченным кровотечением. Другое небольшое ретроспективное исследование сравнило конвенциональную ЭМР и ESD при g-NEN 1 типа, но было ограничено образованиями < 10 мм. В этом исследовании 87 образований ESD показала тенденцию к лучшей частоте патологически полной резекции (95 % против 83 %, P = 0,17) и тенденцию к более высокой частоте нежелательных явлений (перфорация 2,6 %, отсроченное кровотечение 5 %), но без явного преимущества в отношении рецидивов. Другое исследование не обнаружило рецидивов опухоли в период наблюдения у пациентов с НЭН G1/G2 даже при положительных краях после ЭР (ЭМР или ESD), что означает, что патологически положительные края могут не влиять на местный рецидив, если эндоскопически резекция выглядит полной.

g-NEN 2 типа развиваются на фоне множественной эндокринной неоплазии 1 типа (MEN1), и показание к местной резекции зависит от наличия симптомов и наличия НЭН в двенадцатиперстной кишке и поджелудочной железе. Может быть рассмотрено локальное или ограниченное иссечение, но оно должно быть адаптировано к пациенту в мультидисциплинарных центрах передового опыта по НЭН.

g-NEN 3 типа не развиваются на фоне MEN1 или атрофического гастрита, преимущественно унифокальны, часто G2–G3 и имеют более агрессивную природу с более высоким сообщаемым риском метастазирования. Годами g-NEN 3 типа не считались подходящими кандидатами для локального иссечения. Однако 10 ретроспективных исследований с общим числом 229 пациентов, из которых 121 перенёс локальное иссечение мелких g-NEN 3 типа (большинство G1/G2), показали частоту R0-резекции от 72 % до 87 %. Лишь у одного из 121 пациента развился метастаз в период наблюдения. Поэтому g-NEN 3 типа могут быть кандидатами для эндоскопической резекции, если они < 20 мм, демонстрируют только подслизистую инвазию и имеют предварительно отрицательное сканирование с галлием-68 дотатоком.

Извлечь из этих исследований данные о том, какая методика резекции лучше, невозможно. Поэтому мы предлагаем, чтобы эти случаи обсуждались МДК в центре передового опыта по НЭН. Следует придерживаться руководств ESGE по эндоскопической резекции при поверхностной аденокарциноме, в идеале применяя методику ESD, либо следует рассмотреть хирургию (клиновидная резекция и забор лимфоузлов по показаниям после обсуждения МДК).

Липомы

Липомы могут встречаться в стенке желудка, но редко являются показанием к локальному иссечению. Только в случае обструкции, кровотечения или изъязвления может быть рассмотрено эндоскопическое удаление липомы. Систематический обзор описал исходы 20 процедур ESD при гигантских липомах желудка. Средний размер липом составил 40 мм (диапазон 12–90 мм), при этом 80 % опухолей локализовались в антруме. Три липомы были удалены подслизистым туннелированием. Все опухоли были успешно удалены единым блоком, крупных осложнений не сообщалось. Из-за значительной систематической ошибки публикаций эти результаты следует интерпретировать с осторожностью.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST)

GIST менее 20 мм имеют предсказанный низкий риск злокачественной трансформации и могут наблюдаться с помощью ЭУС. Некоторые считают, что эндоскопическая резекция GIST < 20 мм может избавить молодых пациентов от бремени повторных контрольных ЭУС, а некоторые пациенты предпочитают локальное иссечение длительному повторному наблюдению с ЭУС. Также размер GIST < 20 мм и признаки при ЭУС, подозрительные на злокачественную трансформацию, могут считаться показанием к локальному иссечению. Верхний предел размера для EFTR представляется равным 40 мм, хотя эндоскопически удалялись и более крупные СЭО.

Неметастазировавшие GIST < 35 мм могут быть удалены локальным иссечением стенки желудка методом EFTR или лапароскопической клиновидной резекцией. Последняя в настоящее время считается золотым стандартом в различных международных руководствах в западных странах. EFTR при СЭО, происходящих из собственной мышечной оболочки, может быть разделена на экспонирующие и неэкспонирующие методики. При экспонирующих методиках внутрибрюшинная полость экспонируется желудочному содержимому через ятрогенную перфорацию стенки желудка, которая затем закрывается. Неэкспонирующие методики закрывают перфорацию посредством слизистого лоскута, как в процедуре эндоскопической резекции через подслизистый туннель (STER), либо предварительным клипированием надэндоскопическим устройством для полностенной резекции (Ovesco). Прямого рандомизированного сравнения между разными методами резекции нет. Недавний метаанализ 1292 пациентов из 12 преимущественно ретроспективных исследований, сравнивавших лапароскопическую клиновидную резекцию против EFTR, показал схожие частоты осложнений, госпитализации и рецидивов при схожей 5-летней безрецидивной выживаемости.

Метаанализ эффективности ЭР GIST < 20 мм показал объединённую частоту R0-резекции 97 % (95 % ДИ 95 %–99 %), частоту осложнений 9 % (95 % ДИ 7 %–13 %) и частоту рецидивов 3 % (95 % ДИ 2 %–6 %). Другой метаанализ процедур STER в желудке при СЭО показал схожие результаты, с частотой R0-резекции в группе резецированных единым блоком СЭО 97,9 % (95 % ДИ 93,6 %–99,3 %). Осложнения, связанные с газом и воспалением, наблюдались в 10,5 % и 9,9 %.

Экспонирующая EFTR ассоциирована с частотой R0-резекции (98,8 %), схожей с неэкспонирующей, и частотой конверсии в хирургию 0,8 %. Опыт неэкспонирующей EFTR с использованием надэндоскопического устройства для полностенной резекции либо плоскодонной надэндоскопической клипсы (Padlock) ограничен и показывает частоту R0-резекции 50 % для GIST. Эндоскопическая подслизистая экскавация (ESE) — альтернативная методика, которая представляется особенно эффективной для СЭО < 20 мм, с частотой R0-резекции от 90 % до 99 %. Несколько ретроспективных нерандомизированных серий случаев сравнили ESE с процедурами STER и показали равную эффективность обеих методик — особенно для СЭО < 15 мм. Другое исследование показало, что несмотря на важность достижения полной (R0) резекции, R1-резекция не была ассоциирована с рецидивом, если была достигнута резекция единым блоком.

Шванномы

Шванномы развиваются из нервного сплетения вблизи или между слоями собственной мышечной оболочки, преимущественно в теле желудка, и их часто трудно отличить от GIST. Из-за низкого риска злокачественной трансформации иссечение показано только если они симптомны, например при кровотечении. Могут применяться те же методики, что и для GIST.

Диагностическое иссечение СЭО неизвестной гистологии, происходящих из собственной мышечной оболочки

В некоторых случаях получить гистологический диагноз очень трудно из-за малого размера образования или сложного доступа. Поскольку предполагается, что 60 % СЭО, происходящих из собственной мышечной оболочки желудка, окажутся GIST, это часто приводит к наблюдению ЭУС раз в полгода для образований < 20 мм. Известно, что при применении стратегии наблюдения пациенты с СЭО имеют тенденцию выпадать из наблюдения после нескольких раундов обследований из-за плохой приверженности графику ЭУС-наблюдения. Прямого сравнения между стратегией наблюдения с резекцией при росте или злокачественном изменении и стратегией диагностического иссечения СЭО неизвестной гистологии с наблюдением только по показаниям нет. Альтернативу эндоскопической резекции вместо наблюдения мелкого СЭО, подозрительного на GIST, следует обсуждать с пациентом индивидуально в каждом случае.

Ведение: резекция — двенадцатиперстная и тонкая кишка

Основное показание к ЭР в двенадцатиперстной кишке — неампулярные нефункционирующие НЭН двенадцатиперстной кишки (d-NEN) размером < 20 мм. Ампулярные d-NEN и функционирующие d-NEN демонстрируют более агрессивную этиологию с бо́льшим числом синхронных лимфоузловых и печёночных метастазов и поэтому считаются подходящими для онкологической хирургии. Нефункционирующие неампулярные d-NEN G1 размером < 20 мм имеют гораздо более низкий риск метастазирования — особенно если менее 10 мм, — и поэтому рекомендуется удаление локальным иссечением. Однако когда такие образования крупнее 20 мм, риск метастазирования возрастает, и поэтому уместна онкологическая хирургия. Хотя есть доказательства безопасности ЭР при d-NEN G1 размером < 15 мм, сообщённые данные для ЭР при d-NEN размером 15–20 мм анекдотичны.

Метаанализ, сравнивавший локальную хирургическую резекцию с ЭР, показал, что края чаще были R1/Rx при последней (15 % против 43 %). Однако имелись значимые различия в размере и глубине инвазии между образованиями, леченными каждой методикой. Также имелась значительная гетерогенность среди исследований (включавших более 21 нерандомизированного сообщения с 382 ЭР), и применялись различные методики, включая ЭМР (часто с лигированием, циркулярным разрезом или тракцией), ESD или EFTR. ESD имеет тенденцию к более высокой частоте R0-резекции, чем ЭМР, но ассоциирована с гораздо большей сложностью и более высокой частотой перфораций. EFTR с надэндоскопическим устройством для полностенной резекции — перспективная методика с частотой R0-резекции более 80 %, но требуется больший опыт.

Лигирование без резекции также изучалось для мелких d-NEN. Предварительная серия из 8 пациентов, леченных по поводу образований < 10 мм, показала 100 % технический успех, без остаточного образования при длительном наблюдении (медиана 4,2 года). Недостатком этой методики является отсутствие итоговых гистологических данных, которые могли бы дать информацию о прогнозе. Однако крошечные d-NEN не демонстрируют роста в период наблюдения, что заставляет некоторых авторов выступать за наблюдение, а не резекцию d-NEN менее 5 мм.

GIST двенадцатиперстной кишки

Действующие руководства не выступают за ЭР GIST в двенадцатиперстной кишке из-за более высокого риска злокачественной трансформации и метастазирования. Однако экспонирующая EFTR показала хорошие результаты (частота резекции единым блоком 100 %, R0-резекции 100 %) в серии из 32 пациентов. Дальнейшие исследования должны определить роль применения надэндоскопического устройства для полностенной резекции и может ли локальное иссечение быть расширено на специфическую подгруппу GIST двенадцатиперстной кишки. Рекомендаций дать нельзя — даже для мелких неклассифицированных СЭО или GIST.

Тонкая кишка

Все СЭО, происходящие из слизистой, подслизистого слоя и собственной мышечной оболочки, имеют более высокий потенциал агрессивной природы, что делает их непригодными для локального эндоскопического иссечения (за исключением доказанных доброкачественных СЭО, таких как липомы или лейомиомы).

Ведение: резекция — ободочная и прямая кишка

Большинство НЭН толстой кишки локализуются в прямой кишке (r-NEN), и они всё чаще выявляются при скрининговой колоноскопии. Согласно действующим руководствам ENETS, r-NEN могут быть резецированы локально, если они < 20 мм. Факторы риска метастазирования — эндоскопические признаки вдавления или изъязвления, подозрительные лимфоузлы при ЭУС или МРТ, инвазия собственной мышечной оболочки, гистологическая степень G2 и лимфоваскулярная инвазия. Недавнее крупное ретроспективное общенациональное голландское исследование подтвердило, что не удалось выявить ни лимфоузловых, ни отдалённых метастазов, связанных с эндоскопически удалёнными НЭН G1 размером до 20 мм, за длительное наблюдение 11,6 года (диапазон 4,9–26,0).

Что касается лучшей методики удаления r-NEN, предлагались разные пороговые размеры — например ЭМР для образований < 10 мм и ESD или трансанальная эндоскопическая микрохирургия для образований 10–15 мм, в зависимости от локальной экспертизы. Для r-NEN менее 16 мм метаанализ показал, что ESD ассоциирована с частотой 89 % полной резекции, 4 % нежелательных явлений и < 1 % местного рецидива. Частота полной резекции была лучше, чем у конвенциональной ЭМР (75 %, P < 0,001), но не лучше, чем у модифицированной ЭМР (91 %; лигирование, двухканальная, с колпачком, с циркулярным предрассечением). Хотя и ESD, и модифицированная ЭМР ассоциировались с более высокой частотой полной резекции по сравнению с конвенциональной ЭМР, это не транслировалось в более низкий риск клинического рецидива. Два метаанализа подтвердили превосходство модифицированной ЭМР над конвенциональной ЭМР (отношение шансов [OR] для гистологически полной резекции 0,23, 95 % ДИ 0,10–0,51; P < 0,01) и над ESD (OR 4,08, 95 % ДИ 2,42–6,88; P < 0,001) без различий в частоте нежелательных явлений и рецидивов (< 1 %).

К сожалению, мелкие r-NEN (преимущественно < 5 мм) часто ошибочно принимаются за гиперпластические образования и резецируются холодной петлёй. Это часто (в > 50 % случаев) приводит к неполной резекции. Неизвестно, как часто такая неполная резекция приводит к значимому рецидиву или метастазированию. ЭУС рекомендуется для большинства r-NEN — за исключением, возможно, очень мелких (< 5 мм) образований, которые были полностью удалены. Спасительную резекцию следует обсуждать индивидуально в каждом случае в центрах передового опыта по лечению НЭН. В недавней серии случаев спасительная ЭР была более эффективна, чем биопсия или ЭУС, для выявления остаточной r-NEN (в 38 % случаев). Оптимальная методика ЭР (ЭМР, ESD, EFTR) для дополнительной резекции рубца в настоящее время неизвестна.

ЭР более проксимальных НЭН ободочной кишки описана редко, при этом основной терапией является хирургическая резекция. Описано обнаружение нейроэндокринной гиперплазии в случайных биопсиях ободочной кишки — в частности «микрокарциноиды», обнаруживаемые при воспалительных заболеваниях кишечника, которые не считаются агрессивными и могут быть ответом на воспаление.

GIST ободочной и прямой кишки

GIST составляют 0,6 % всей неоплазии прямой кишки и также редки в ободочной кишке. Мелкие плотные узелки диаметром < 10 мм обнаруживаются случайно при ректальном исследовании, но крупные опухоли имеют клиническое сходство с аденокарциномой прямой кишки. Данных об эндоскопическом удалении этих опухолей нет — даже в крупнейшей серии колоректальных EFTR, в которой единственными СЭО, леченными этой методикой, были НЭН.

Наблюдение после резекции

После резекции стратегии наблюдения будут зависеть от диагноза и полноты резекции. Опять же, явно доброкачественные образования не требуют какого-либо наблюдения. Для злокачественных образований наблюдение будет зависеть от диагноза.

После полной ЭР НЭН (без критериев для дополнительного лечения) наблюдение в целом рекомендуется. Для НЭН желудка 1 типа (которые в целом демонстрируют рецидивирующее поведение) руководства NCCN США рекомендуют ЭГДС каждые 6–12 месяцев в первые 3 года и ежегодно в дальнейшем. Для НЭН желудка 2 и 3 типов (менее склонных к рецидивам) достаточно ежегодного эндоскопического наблюдения (и интервал наблюдения, вероятно, может быть увеличен). При любом наблюдении следует выполнять биопсию/резекцию новых образований. Для НЭН двенадцатиперстной и колоректальной локализации также в целом рекомендуется ежегодная эндоскопия (а также другая визуализация и серологические маркёры в зависимости от стадии). Исключением могут быть полностью резецированные мелкие r-NEN размером < 10 мм, степени G1–G2, без инвазии собственной мышечной оболочки и без метастазов в лимфоузлы — они могут не требовать регулярного наблюдения.

В распространённом сценарии, когда у пациента ранее резецированный полип, гистология которого показывает НЭН с положительными краями (без других признаков риска), недавние руководства предлагают повторную эндоскопию через 3–6 месяцев, поскольку существует реальный риск персистирующего/рецидивного заболевания. Если рубец демонстрирует остаточную опухоль, следует выполнить другое эндоскопическое лечение. Если рубец не демонстрирует макроскопического рецидива/остаточной опухоли, следует взять биопсии для исключения микроскопического заболевания.

Для других НЭН (степень G3, опухоли > 20 мм) наблюдение предлагается каждые 4–6 месяцев в первый год и в дальнейшем как минимум ежегодно. Хотя специфического протокола наблюдения нет, ENETS рекомендует колоноскопию, ЭУС и МРТ для оценки прямой кишки, а также КТ или МРТ для метастазов в печень и определение сывороточного хромогранина A.

После полной резекции GIST местный рецидив не является проблемой (после R0 хирургической резекции рецидивы преимущественно печёночные или перитонеальные), и для наблюдения в целом рекомендуются только методы визуализации (например КТ). Тем не менее, поскольку естественное течение этой опухоли после ЭР чётко не известно, эндоскопия через 6–12 месяцев после ЭР и затем через 2–3 года может быть опцией для раннего выявления местного рецидива, который может подлежать дальнейшему лечению.

После неполной резекции GIST рекомендуется повторная операция для достижения R0-резекции. Если это неосуществимо, опухоль считается местнораспространённой, и следует применять руководства по ведению распространённого GIST в рамках мультидисциплинарной оценки.