Ведение предраковых состояний и изменений слизистой желудка (MAPS II)

Область применения

Основные положения (сводка)

• Пациенты с хроническим атрофическим гастритом или кишечной метаплазией (КМ) имеют риск аденокарциномы желудка — важны диагностика и стратификация риска.
• Эндоскопия высокой чёткости с хромоэндоскопией (ХЭ) лучше, чем только эндоскопия высокой чёткости в белом свете; виртуальная ХЭ направляет биопсии для стадирования атрофии/метаплазии и прицельно выявляет неопластические образования.
• Биопсии берут минимум из двух топографических зон (антрум и тело) и маркируют в двух отдельных контейнерах.
• При лёгкой–умеренной атрофии, ограниченной антрумом, нет оснований рекомендовать наблюдение.
• При КМ в одной локализации, но с семейным анамнезом рака желудка, неполной КМ или персистирующим гастритом H. pylori — можно рассмотреть эндоскопическое наблюдение с ХЭ и прицельными биопсиями через 3 года.
• Пациентов с продвинутыми стадиями атрофического гастрита наблюдают качественной эндоскопией каждые 3 года.
• При дисплазии без эндоскопически определяемого образования рекомендуется немедленная качественная повторная эндоскопия с ХЭ.
• Пациенты с эндоскопически видимым образованием с дисплазией низкой/высокой степени или карциномой подлежат стадированию и лечению.
• Эрадикация H. pylori излечивает неатрофический хронический гастрит, может приводить к регрессу атрофического гастрита и снижает риск рака желудка — рекомендуется (в том числе после эндоскопического лечения неоплазии).
• В регионах промежуточного–высокого риска выявление и наблюдение пациентов с предраковыми состояниями желудка экономически эффективно.

Введение

Рак желудка остаётся серьёзной мировой проблемой — пятое место по заболеваемости и третье по онкологической смертности. Несмотря на возможность раннего распознавания и лечения, большинство случаев диагностируются на поздней стадии, поэтому большинство пациентов умирают от заболевания. Скрининг и наблюдение лиц из группы риска могут снизить смертность за счёт раннего выявления и лечения (часто эндоскопического, а не хирургического).

В 2012 г. ESGE, SPED, EHMSG и ESP выпустили первый международный гайдлайн по ведению предраковых состояний и изменений слизистой желудка (MAPS I). Настоящий документ обновляет MAPS I, обобщая доказательства, опубликованные после 2010 г.

Методы

Рекомендации разработаны по процессу AGREE. В октябре 2016 г. координаторы MAPS I собрали панель европейских гастроэнтерологов и патологов для обновления. Сформированы рабочие группы по темам: определения и распространённость; эндоскопическая диагностика; биопсии и гистология; неинвазивная оценка; наблюдение; лечение H. pylori; прочие терапии; ведение; стоимость-эффективность.

Применён доказательный Delphi-процесс. Ключевые вопросы согласованы, положения предложены координаторами с учётом MAPS I; выполнен поиск в PubMed (до марта 2018 г.) с акцентом на статьи после ноября 2010 г. Качество доказательств и сила рекомендаций оценены по системе GRADE. Положения голосовались онлайн; положения с согласием < 75 % исключались. Итоговая версия прорецензирована Управляющим советом ESGE и национальными обществами, затем подана в печать.

3.Определения и цели профилактики

3.1 Канцерогенез желудка

Аденокарцинома желудка кишечного типа — финальный исход последовательности «воспаление → атрофия → метаплазия → дисплазия → карцинома» (каскад Корреа). Хронический атрофический гастрит и кишечная метаплазия (КМ) — предраковые состояния, независимо повышающие риск и создающие фон для дисплазии и аденокарциномы. Продвинутые стадии определяются как значимая (умеренная–выраженная) атрофия или КМ (лучший маркёр атрофии), поражающие и антрум, и тело.

Для стадирования атрофии и КМ предложены системы OLGA и OLGIM соответственно. Мета-анализ подтвердил их надёжность; при этом OLGIM предпочтительнее, когда цель — стадирование изменений слизистой (диагностика атрофии требует градации потери желёз с плохим меж- и внутриэкспертным согласием). OLGIM применим шире, точнее, экономичнее и менее требователен к ориентации биоптатов. Стадии OLGIM III–IV выделяют пациентов более высокого риска рака желудка.

Интраэпителиальная неоплазия / дисплазия

несомненно эпителиальные неопластические пролиферации с вариабельной клеточной и структурной атипией, но без убедительных признаков инвазии.

Дисплазия низкой степени (LGD)

минимальный структурный беспорядок и лишь лёгкая–умеренная цитологическая атипия.

Дисплазия высокой степени (HGD)

кубовидные клетки с высоким ядерно-цитоплазматическим отношением, выраженными амфофильными ядрышками, более выраженным структурным беспорядком и многочисленными (в т.ч. атипичными) митозами; утрата ядерной полярности. Большинство пациентов с HGD имеют высокий риск синхронной инвазивной карциномы или её быстрого развития.

Внутрислизистая инвазивная неоплазия / внутрислизистая карцинома

карцинома, инвазирующая собственную пластинку; означает повышенный риск лимфатической инвазии и метастазов в лимфоузлы (при некоторых признаках риск минимален).

3.2 Предраковые и ранние раковые образования желудка

По сравнению с MAPS I добавлена LGD: дисплазия низкой степени также имеет реальный злокачественный потенциал, а видимое образование с LGD по биопсии может уже быть злокачественным; при этом биопсии бывают ложноотрицательными. В западной серии ESD гистологическое «повышение стадии» после резекции отмечено в 33 % образований, в восточной — в 32 %; мета-анализ повышения стадии LGD после эндоскопической резекции — 25 % (7 % — до злокачественной). Вывод: эндоскопические биопсии недостаточны для корректного диагноза видимых образований, и любое видимое образование с неопластическими изменениями следует рассматривать для лечения.

4.Диагностика и стадирование

4.1 Эндоскопия

Корреляция гистологии с эндоскопией в обычном белом свете низкая. Эндоскопия высокой чёткости (HD-WLE) даёт лучшие результаты для КМ (специфичность ~98 %, но низкая чувствительность 53–75 %) и для неоплазии (специфичность > 95 %, чувствительность 29–74 %) — то есть далека от совершенства по чувствительности. Хромоэндоскопия красителями (индигокармин, метиленовый синий, уксусная кислота) выявляет предраковые изменения с высокой точностью (мета-анализ: чувствительность 0,90, специфичность 0,82, AUC 0,95), но громоздка и удлиняет процедуру, что делает предпочтительной виртуальную ХЭ.

Для NBI разработана и валидирована упрощённая классификация (без увеличения) на основе воспроизводимых признаков: общая точность для КМ ~84 %, для дисплазии ~95 % (внешняя валидация: чувствительность/специфичность 87 %/97 % для КМ и 92 %/99 % для дисплазии). NBI превосходит HD-WLE по выявлению КМ и раннего рака желудка (EGC), особенно по чувствительности (КМ 87 % vs 53 %; рак 92 % vs 74 %). Использование только HD-WLE может пропускать ~10 % неопластических образований. В опытных руках NBI-навигированные биопсии повышают диагностический выход картирования; их комбинация выявляет почти все случаи. Предложена система эндоскопической градации КМ (EGGIM), но она требует валидации.

4.2 Взятие биопсий

Поскольку большинство эндоскопистов пока не владеют паттернами продвинутой визуализации, исключительно эндоскопическое стадирование гастрита без биопсий не рекомендуется; при наличии ХЭ её следует использовать для прицельных биопсий (ХЭ-прицельные + картирующие биопсии выявляют большинство случаев продвинутого гастрита). Обновлённая Сиднейская система рекомендует ≥ 5 биопсий (2 из антрума, 1 из угла, 2 из тела). Крупное исследование (400 738 наборов биопсий) показало, что соблюдение исходной Сиднейской системы (2 антрум + 2 тело) даёт наивысший выход для H. pylori и КМ; дополнительная биопсия угла давала минимальную прибавку. При этом включение биопсии угла увеличивало долю пациентов высокого риска (OLGA/OLGIM III/IV) — но абсолютная разница мала (ЧБНЛ ~75–80).

Итог: минимум 2 биопсии из антрума и 2 из тела; дополнительную биопсию угла можно рассмотреть для максимального выявления предраковых состояний, особенно когда ХЭ недоступна для прицельной биопсии; она также уточняет стадии OLGA/OLGIM, коррелирующие с риском прогрессирования. Единый контейнер во всех случаях не рекомендуется (у экспертных патологов антрум и тело различимы при отсутствии тяжёлой атрофии, но не всегда).

4.3 Неинвазивная оценка

Низкий пепсиноген I и/или низкое соотношение PGI/II — хорошие индикаторы атрофических изменений. Мета-анализ 2015 г.: для диагностики атрофического гастрита суммарные чувствительность/специфичность 0,69/0,88, AUC 0,85; комбинация низкого PGI с соотношением PGI/II — лучший способ выявления рака (AUC 0,78) и атрофии (AUC 0,87). Часто используемые пороги — PGI < 70 нг/мл и PGI/II < 3 (приняты для скрининга в Японии), но пороги должны быть валидированы для конкретного метода. Добавление серологии H. pylori к пепсиногенам помогает выявлять пациентов более высокого риска: в когорте с 16-летним наблюдением риск рака прогрессивно возрастал от отсутствия гастрита к обширному атрофическому гастриту, а наивысшим был при атрофии с отрицательной серологией H. pylori (предполагающей обширную КМ; HR 69,7). Прочие маркёры (грелин, трефойл-факторы, микроРНК, летучие соединения выдыхаемого воздуха) требуют дальнейших исследований.

4.4 Дополнительные факторы риска

H. pylori играет ключевую роль в прогрессировании и классифицирован ВОЗ (1994) как канцероген 1-го типа. Сочетание вирулентного штамма (факторы cagA, vacA) и генетически восприимчивого хозяина ассоциировано с более тяжёлым воспалением и более быстрым прогрессированием (по крайней мере для кишечного типа по Lauren). Однако исследований клинической пользы генотипирования штаммов H. pylori для ведения и наблюдения нет. Множество работ изучали генетические вариации хозяина (полиморфизмы IL-1B, IL-1RN, IL8, IL10, TNF-α), но гетерогенность результатов не позволяет перенести их в рекомендации для практики.

5.Наблюдение

5.1 Дисплазия

ХЭ (виртуальная или красителями) повышает точность выявления дисплазии. В проспективном исследовании немедленная переоценка эндоскопами высокой чёткости с виртуальной ХЭ у 20 пациентов с HGD/карциномой без видимого образования на индексной эндоскопии позволила выявить образование и адекватно пролечить 18 из них. Около 10 % пациентов с диагнозом рака желудка недавно проходили эндоскопию, на которой рак не был выявлен; более длительное время эндоскопии (> 7 мин) ассоциировано с большей вероятностью выявления неоплазии (ОШ 3,42). Диагноз «неопределённо в отношении дисплазии» (indefinite) не следует считать безобидным (до 26,8 % таких образований при резекции оказались неопластическими). Слайды должны пересматриваться экспертным ГИ-патологом; при выявлении образования, подозрительного на дисплазию, — резекция без дополнительных биопсий.

5.2 Атрофический гастрит / кишечная метаплазия

Предраковые состояния часты в популяции (с широкой географической вариабельностью по распространённости H. pylori). Годовая заболеваемость раком желудка — 0,1–0,25 % при хроническом атрофическом гастрите и 0,25 % при КМ. Кумулятивная заболеваемость раком при КМ — до 2,4 % за 10 лет; в шведском исследовании ~2 % за 20 лет при атрофии и 2,5 % при КМ. Наличие и распространённость КМ — факторы риска: стадии OLGA/OLGIM III/IV на исходе значимо повышают риск. Ряд исследований показывает, что наличие КМ (как суррогат продвинутого гастрита) может быть не менее важным, чем распространённость атрофии без КМ (риск при OLGIM I/II был выше, чем при OLGA III/IV). Скорректированные ОШ рака: OLGIM I 2,38, II 2,97, III 7,89, IV 13,20 — то есть даже необширная КМ значимо повышает риск.

5.3 Аутоиммунный гастрит

Аутоиммунный гастрит — хроническое прогрессирующее воспаление с замещением париетальных клеток атрофической и метапластической слизистой, что ведёт к корпус-доминантному атрофическому гастриту, сниженной/отсутствующей секреции кислоты и утрате внутреннего фактора (вплоть до пернициозной анемии). Наиболее грозные отдалённые осложнения — рак желудка и нейроэндокринные опухоли. Мета-анализ (27 исследований, 22 417 пациентов) показал суммарную заболеваемость раком 0,27 % на пациенто-год и относительный риск при пернициозной анемии 6,8 (важное ограничение — во многих исследованиях диагноз основывался лишь на низком B12). Наибольший избыточный риск — в первый год наблюдения, поэтому эндоскопию целесообразно выполнять всем при постановке диагноза; единственное РКИ по интервалу первого контроля показало, что первый контроль можно проводить не ранее 4 лет. С учётом гетерогенности данных рекомендуется наблюдение с интервалом 3–5 лет.

6.Терапия

6.1 Эрадикация Helicobacter pylori

Мета-анализы показывают: КМ в антруме и атрофический гастрит (антрум и тело) регрессируют после эрадикации; при длительном наблюдении (> 5 лет) улучшение КМ отмечается и в антруме, и в теле. Эрадикация значимо снижает риск рака при хроническом атрофическом/неатрофическом гастрите (суммарный ОР 0,64), но не при КМ/дисплазии (ОР 0,88) — вероятно, из-за короткого наблюдения. Логично, что при поражении, возникшем за десятилетия инфекции, обратное развитие и снижение риска происходят лишь долгосрочно. Негативного эффекта эрадикации при КМ не выявлено, поэтому её следует предлагать и при КМ (тем более что H. pylori-инфекция сейчас считается инфекционным заболеванием, подлежащим эрадикации в большинстве случаев).

После эндоскопического удаления поверхностной неоплазии желудка данные были противоречивы, но два мета-анализа (одни и те же 10 исследований) и двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ 2018 г. (396 пациентов) убедительно показали, что эрадикация снижает риск метахронных образований почти вдвое (7 % vs 13 %; ОР 0,5). Наибольший эффект эрадикации — при неатрофическом гастрите и ранних стадиях атрофии, но небольшая польза сохраняется и на поздних стадиях, и после резекции образования — поэтому эрадикацию следует рассматривать всегда.

6.2 Прочие терапии

Мета-анализы указывали на меньший риск рака желудка у принимающих ингибиторы COX. В двойном слепом РКИ (1024 участника) регресс предраковых состояний значимо возрастал и в группе эрадикации (59 % vs 41 %), и в группе целекоксиба (53 % vs 41 %). Тем не менее из-за профиля безопасности COX-ингибиторы нельзя рекомендовать специально для этой цели. Низкодозовый аспирин может рассматриваться для профилактики ряда видов рака у отдельных пациентов — с учётом индивидуального баланса пользы и риска (в том числе желудочно-кишечного кровотечения).

7.Стоимость-эффективность наблюдения и скрининга

Три Markov-модели (Португалия, Сингапур) показали, что эндоскопическое наблюдение пациентов с предраковыми состояниями в странах промежуточного риска экономически эффективно. Португальская модель специально смоделировала 3-летний интервал и показала его превосходство над 5- и 10-летним; сингапурские — оптимальность 1–2-летнего интервала (3-летний не моделировали). Итог: наблюдение каждые 3 года в странах промежуточного риска экономически эффективно, но нужны дополнительные экономические исследования для уточнения оптимального интервала.

Эндоскопический скрининг рака желудка в общей популяции применяется только в странах высокого риска (Япония, Корея), где доказана его экономическая эффективность. В странах низкого риска (США) скрининг неэффективен по затратам. В Португалии (промежуточный–высокий риск) добавление скрининговой ЭГДС к скрининговой колоноскопии оказалось экономически эффективным; такая стратегия может быть эффективной и в других европейских странах с риском рака желудка ≥ 10 на 100 000 — при условии локальных экономических исследований.

8.Научная повестка

При обновлении гайдлайна сохранились заметные пробелы в доказательствах. Необходимы дальнейшие исследования:

• Крупные рандомизированные исследования с разными графиками наблюдения — для выяснения естественного течения каждой стадии изменений желудка (и выявления дополнительных предикторов прогрессирования), а также пользы каждого интервала наблюдения.
• Адекватно спланированные исследования эффекта вмешательств (эрадикация H. pylori и др.) при предраковом желудке.
• Исследования методологии и целевых популяций для скрининга этих изменений в западных странах.