Диагностика и лечение пищевода Барретта

1.Введение

В 2017 г. Европейское общество гастроинтестинальной эндоскопии (ESGE) опубликовало своё первое Позиционное заявление по эндоскопическому ведению пищевода Барретта (ПБ). Целью этого документа была оптимизация ведения пациентов согласно наилучшим научным доказательствам и гармонизация диагностики и помощи пациентам с ПБ.

С момента публикации Позиционного заявления появились новые доказательства по различным аспектам ведения ПБ. Поэтому Позиционное заявление 2017 г. по эндоскопическому ведению ПБ было обновлено с использованием методологии систематического обзора. Были сформулированы дополнительные рекомендации по скринингу, наблюдению и ведению ПБ. Цель настоящего документа — предоставить практическое руководство, даже когда подтверждающие доказательства слабы.

Основные рекомендации (сводка)

2.Методология

ESGE инициировало разработку настоящего руководства (председатель Комитета по руководствам — K.T.) и назначило руководителя проекта (B.W.). В октябре 2021 г. приглашение присоединиться к группе разработчиков было направлено по электронной почте нескольким ключевым лидерам мнений в области ПБ и ПБ-ассоциированной неоплазии. Отдельные члены ESGE были проинформированы об этом пересмотре руководства и приглашены подать заявку, если они заинтересованы в участии. Семеро индивидуальных членов были отобраны на основании их экспертизы и научной продуктивности. В итоге была сформирована группа разработчиков из 20 членов.

Все члены группы рассмотрели все положения Позиционного заявления ESGE 2017 г. по эндоскопическому ведению ПБ, чтобы выявить положения, по которым с момента публикации появились новые доказательства, и определить, какие положения могут быть сохранены. Кроме того, всех членов группы попросили назвать потенциальные новые области для включения в пересмотренное руководство. Всего из Позиционного заявления 2017 г. по эндоскопическому ведению ПБ было сохранено шесть положений. Они перечислены в Таблице 1.

На основании вклада членов группы были созданы шесть рабочих подгрупп: химиопрофилактика; скрининг и активное выявление (case finding); наблюдение; забор материала для патологии и стратификация риска; лечение; ведение после эндоскопического лечения. Для каждой из них был назначен руководитель, а члены группы распределены в одну или несколько подгрупп.

Стартовое совещание по этому руководству прошло виртуально на онлайн-платформе 22 ноября 2021 г. Были сформулированы клинические вопросы, впоследствии переведённые в исследовательские. Исследовательские вопросы, где это было уместно, следовали формату PICO (P — рассматриваемая популяция; I — вмешательство; C — компаратор; O — интересующие исходы). Систематический поиск литературы выполнялся в MEDLINE, Embase и библиотеке Cochrane. Уровни доказательств и силу рекомендаций оценивали по системе GRADE.

Доступная литература, черновики рекомендаций и сила доказательств обсуждались на личной встрече в аэропорту Схипхол, Амстердам, 24 сентября 2022 г. Впоследствии дальнейшая доработка рекомендаций выполнялась через онлайн-платформу голосования. Голосование основывалось на пятибалльной шкале Лайкерта (1 — категорически не согласен; 2 — не согласен; 3 — ни не согласен, ни согласен; 4 — согласен; 5 — полностью согласен). Всем респондентам предлагалось оставить комментарии в поддержку своих голосов, на основании которых рекомендации корректировались. Всего для достижения финального документа потребовалось две итерации онлайн-голосования.

В апреле 2023 г. черновик, подготовленный B.W. и R.E.P., был направлен всем членам группы. На основе полученных отзывов была составлена исправленная версия. После получения согласия всех членов группы рукопись была рецензирована председателем Комитета по руководствам ESGE (K.T.) и двумя внешними рецензентами и направлена для дальнейших замечаний в национальные общества ESGE и отдельным членам. После этого она была направлена в журнал Endoscopy для публикации. Все участники задекларировали любые потенциальные конфликты интересов.

3.Общие сведения

ПБ — состояние, при котором дистальный отдел пищевода выстлан цилиндрическим эпителием минимальной протяжённостью 1 см (в виде языков либо циркулярно), содержащим кишечную метаплазию (КМ) при гистопатологическом исследовании (Таблица 1).

Оценочная распространённость ПБ достигает 1 %–2 % на основании двух крупных популяционных исследований из Европы и двух систематических обзоров. У лиц с симптомами хронической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) она может возрастать до 8 %–13 %, хотя недавнее проспективное скрининговое исследование у пациентов 50 лет и старше с симптомами ГЭРБ также продемонстрировало распространённость 2 %. ПБ — состояние, предрасполагающее к аденокарциноме пищевода (АКП). Хотя риск прогрессирования в дисплазию высокой степени (HGD) или АКП низок (0,3 %–0,8 % в год), в большинстве стран пациенты с ПБ ведутся с эндоскопическим наблюдением через регулярные интервалы, поскольку последствия диагноза инвазивной аденокарциномы тяжелы — с высокой летальностью и связанной с лечением заболеваемостью.

Таблица 1. Положения, сохранённые из Позиционного заявления ESGE 2017 г.

1. Диагноз ПБ ставится, если дистальный отдел пищевода выстлан цилиндрическим эпителием минимальной протяжённостью 1 см (языки или циркулярно), содержащим кишечную метаплазию при гистопатологическом исследовании.
2. Диагноз дисплазии любой степени (включая «неопределённо в отношении дисплазии») при ПБ требует подтверждения экспертным гастроинтестинальным (ГИ) патологом.
3. Пациентов с диагнозом «неопределённо в отношении дисплазии», подтверждённым вторым экспертным ГИ-патологом, следует вести с оптимизацией антирефлюксной терапии и повторной эндоскопией через 6 месяцев. Если в последующих биоптатах определённой дисплазии не обнаружено (в том числе если биопсии вновь классифицированы как «неопределённо в отношении дисплазии»), стратегия наблюдения должна следовать рекомендации для недиспластического ПБ.
4. Пациентов с дисплазией низкой степени (LGD) в случайных биопсиях, подтверждённой вторым экспертным ГИ-патологом, следует направлять в экспертный центр по ПБ. Рекомендуется интервал наблюдения 6 месяцев после подтверждённого диагноза LGD. (i) Если при 6-месячной эндоскопии дисплазия не обнаружена, интервал может быть расширен до 1 года. После двух последующих эндоскопий, негативных на дисплазию, может быть начато стандартное наблюдение для пациентов с недиспластическим ПБ. (ii) Если при последующих эндоскопиях обнаружен подтверждённый диагноз LGD, следует предложить эндоскопическую аблацию.
5. Профилактическая эндоскопическая терапия (такая как аблационная терапия) при неопухолевом ПБ выполняться не должна.
6. Всех пациентов с ПБ ≥ 10 см, подтверждённым диагнозом LGD, HGD или раннего рака следует направлять в экспертный центр по ПБ для наблюдения и/или лечения. Экспертный центр по ПБ должен соответствовать следующим требованиям: (i) годовая нагрузка ≥ 10 НОВЫХ пациентов с эндоскопическим лечением HGD или раннего рака на каждого эксперт-эндоскописта по ПБ; (ii) эндоскопическая и гистологическая помощь оказывается эндоскопистами и патологами, прошедшими дополнительное обучение в этой области (курсы или гостевые визиты) — для приобретения компетенции в технических навыках, тактике ведения и осложнениях должно быть выполнено минимум 30 курируемых случаев эндоскопической резекции и 30 случаев эндоскопической аблации; (iii) пациенты с неоплазией Барретта обсуждаются на мультидисциплинарных совещаниях; (iv) доступ к опытной хирургии пищевода; (v) все пациенты с ПБ проспективно регистрируются в базе данных.

4.Химиопрофилактика

Широко признано, что ПБ и АКП связаны с ГЭРБ. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) благодаря своим кислотоподавляющим, а также потенциальным антиоксидантным и противовоспалительным эффектам могут потенциально предотвращать канцерогенез. У пациентов с ПБ ИПП назначаются в первую очередь для контроля симптомов рефлюкса. Однако появляется всё больше доказательств того, что ИПП могут иметь химиопрофилактический эффект у пациентов с ПБ — на основании пяти систематических обзоров, включающих метаанализы наблюдательных исследований, и одного многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования (РКИ).

В крупном метаанализе 12 наблюдательных исследований с 155 769 участниками применение ИПП ассоциировалось с двукратным снижением риска прогрессирования ПБ в HGD/АКП (отношение шансов [OR] 0,47, 95 % ДИ 0,32–0,71).

В исследование AspECT были включены 2557 пациентов с ПБ, которые наблюдались в среднем 8,9 года и получали высокую (40 мг дважды в сутки) или низкую (20 мг один раз в сутки) дозу ИПП, с аспирином или без него. Это исследование продемонстрировало, что высокая доза ИПП превосходит низкую дозу по первичной композитной конечной точке — времени до общей смертности или развития HGD либо АКП (отношение времени [TR] 1,27, 95 % ДИ 1,01–1,58) — с числом, необходимым для лечения, 34. Фактически комбинация высокой дозы ИПП с аспирином имела наиболее сильный эффект по сравнению с низкой дозой ИПП без аспирина (TR 1,59, 95 % ДИ 1,14–2,23), что предполагает аддитивный эффект, тогда как различия по первичной конечной точке между аспирином и его отсутствием не достигли статистической значимости. Однако, несмотря на хорошее проведение, это исследование не включало группу без ИПП и использовало композитную конечную точку, включавшую общую смертность. Поэтому на основании исследования AspECT нельзя сделать вывод об эффекте высокой дозы ИПП или аспирина на прогрессирование рака и об их использовании как химиопрофилактических агентов.

Длительное применение ИПП вызвало интерес в отношении потенциальных побочных эффектов; однако большинство ассоциаций не смогли продемонстрировать убедительных доказательств и/или задокументировать причинно-следственную связь. Структурные и функциональные изменения слизистой желудка, повышенный риск кишечных инфекций и потенциальное влияние на всасывание витамина B12, магния и кальция — предполагаемые ассоциации, требующие дальнейшего подтверждения. Фактически эти ассоциации недавно были изучены в рандомизированном двойном слепом исследовании 17 598 пациентов, получавших ИПП или плацебо и наблюдавшихся 3,01 года. Это исследование не продемонстрировало ассоциаций, за исключением кишечных инфекций (OR 1,33, 95 % ДИ 1,01–1,75). Кроме того, упомянутое выше исследование AspECT продемонстрировало благоприятный профиль безопасности высокой дозы ИПП.

Итак, контроль симптомов ГЭРБ и заживление рефлюкс-эзофагита — чёткие показания к ИПП. Вторичная выгода от ограничения воспаления слизистой в отношении прогрессирования неопластического заболевания правдоподобна, и исследования поддерживают это утверждение. Требуется дальнейшее изучение того, наиболее ли эффективно применение ИПП для химиопрофилактики в группах пациентов с более высоким риском прогрессирования (например мужской пол, длинный сегмент ПБ, семейный анамнез). Учитывая размеры когорт, необходимые для содержательных выводов, эти данные, скорее всего, поступят из данных реальной практики.

Другие препараты — такие как статины, метформин, бисфосфонаты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и урсодезоксихолевая кислота — имеют недостаточные доказательства своей роли в химиопрофилактике у пациентов с ПБ.

5.Скрининг и активное выявление

Скрининг ПБ или АКП в неотобранной популяции не рекомендуется из-за относительно низкого риска в общей популяции: оценочная распространённость в общей популяции достигает 1 %–2 %, а ежегодный риск прогрессирования в HGD или АКП составляет 0,3 %–0,8 %. Поэтому (экономическая) эффективность программ скрининга ПБ оспаривается. ESGE предлагает, что если скрининг рассматривается, он должен быть ограничен отобранной популяцией с высокой ожидаемой распространённостью ПБ, чтобы быть приемлемым и экономически эффективным.

Распространённость ПБ у лиц с известными факторами риска недавно оценивалась в систематическом обзоре и метаанализе Qumseya и соавт. Распространённость ПБ была низкой (0,8 %) у лиц без симптомов ГЭРБ. Более высокая распространённость обнаружена у лиц с известными факторами риска ПБ — такими как семейный анамнез ПБ/АКП (23 %), мужской пол (6,8 %), возраст > 50 лет (6,1 %), ГЭРБ (2,3 %) и ожирение (1,9 %). Также распространённость у пациентов с симптомами ГЭРБ и одним дополнительным фактором риска была значимо выше (12,2 %), чем у лиц только с симптомами ГЭРБ. Показана положительная линейная зависимость между распространённостью ПБ и числом факторов риска — распространённость ПБ увеличивалась на 1,2 % с каждым дополнительным фактором риска. Эти данные поддерживают концепцию активного выявления ПБ у отдельных лиц с симптомами ГЭРБ и как минимум одним дополнительным фактором риска.

Следует отметить, что приблизительно 50 %–60 % всех случаев ПБ возникают у пациентов без симптомов ГЭРБ. Эти пациенты будут пропущены при следовании предлагаемым в настоящее время стратегиям скрининга и активного выявления, поскольку все они требуют симптомов ГЭРБ как показания к скринингу. Однако, учитывая большую популяцию лиц без симптомов ГЭРБ, всеобщий скрининг привёл бы к существенным экономическим затратам.

Экономическая эффективность программ скрининга может быть повышена использованием прогностических инструментов, включающих множественные факторы риска (то есть симптомы ГЭРБ, европеоидная этничность, ожирение, мужской пол, возраст ≥ 50 лет, курение, семейный анамнез) для отбора пациентов на скрининг. Такие прогностические инструменты уже изучались, но, поскольку это были ретроспективные анализы, до рассмотрения клинического внедрения необходимы дополнительные проспективные исследования с использованием опросников или электронных инструментов. Наконец, новые методы скрининга, не требующие седации, могут быть более экономически эффективными, чем скрининг стандартной эндоскопией под седацией. С внедрением таких методов показания к скринингу/активному выявлению ПБ в будущем могут быть расширены.

5.1 Неэндоскопические технологии

В последнее время появились минимально инвазивные неэндоскопические устройства для сбора клеток, которые могут применяться в амбулаторных условиях — обычно обученной медсестрой. Большая часть доказательств на сегодня относится к проглатываемым устройствам для забора материала из пищевода, которые инкапсулированы и расширяются при растворении капсулы, — таким как Cytosponge (Medtronic, Уотфорд, Великобритания) и EsophaCap, — либо к раздуваемому силиконовому баллону, такому как EsoCheck. Эти устройства доставляются в верхнюю часть желудка и извлекаются через рот, а полученные образцы направляются в центральную лабораторию для обработки. Затем образцы тестируются на биомаркёры для оценки наличия ПБ: окрашивание гематоксилином и эозином (H&E) в сочетании с иммуногистохимией (ИГХ) на трефоиловый фактор 3 (TFF3) используется для выявления КМ (Cytosponge); комбинированная цитопатология и ИГХ на MUC2 для выявления КМ (EsophaCap); либо количественный полимеразный анализ для выявления панели метилированных ДНК-маркёров (MDM) с целью прогнозирования наличия слизистой Барретта (EsophaCap и EsoCheck).

Среди этих технологий наибольший объём доказательств относится к Cytosponge, который был тщательно протестирован как в наблюдательных исследованиях «случай–контроль», так и в рандомизированном исследовании в целевой скрининговой популяции. Недавнее исследование BEST3 (Barrett Esophagus Screening Trial 3) — многоцентровое прагматичное РКИ, проведённое более чем у 13 000 лиц из > 100 практик первичного звена в Великобритании — показало, что предложение теста Cytosponge ассоциировалось с 10-кратно более высокой частотой диагностики ПБ по сравнению с обычной практикой в скрининговой популяции, сообщавшей о симптомах рефлюксной болезни и принимавшей ИПП. Как вторичный исход, у рандомизированных в группу Cytosponge также было диагностировано больше диспластического ПБ (n = 5) и АКП ранней стадии (n = 4) по сравнению с обычной практикой, что предполагает, что скрининг с использованием Cytosponge мог бы привести к диагностике заболевания на более ранней стадии, — хотя исследование не было мощностно рассчитано на этот анализ. Кроме того, было показано, что интерпретация TFF3-позитивности может выполняться автоматизированно, что значительно снижает нагрузку на патологов. Далее, моделирующие исследования предполагают экономическую эффективность скрининга на основе Cytosponge-TFF3 при применении в гипотетической популяции европеоидных лиц ≥ 50 лет с симптомами кислотного рефлюкса.

Другие неэндоскопические технологии — такие как EsophaCap, EsoCheck и Cytosponge в сочетании с MDM — также показали значительные перспективы, хотя доказательства по ним на сегодня ограничены небольшими наблюдательными исследованиями в обогащённых популяциях. Исследования по тестированию этих технологий на скрининговой популяции продолжаются.

6.Наблюдение

В соответствии с Позиционным заявлением ESGE 2017 г. по эндоскопическому ведению ПБ Рабочая группа рекомендует эндоскопическое наблюдение пациентов с ПБ. Однако для конкретного пациента следует явно учитывать индивидуальные факторы — такие как сопутствующая патология, ожидаемая продолжительность жизни и предпочтения пациента. Рабочая группа желает подчеркнуть, что наблюдение ПБ показано только если выявление дисплазии или АКП разумно повлияет на ведение пациента.

Блок-схема с рекомендуемыми интервалами наблюдения ПБ, практикой биопсии и показаниями к направлению пациента в экспертный центр по ПБ приведена на Рис. 1.

6.1 Эндоскопическое оборудование и (виртуальная) хромоэндоскопия

Эндоскопические системы высокого разрешения (эндоскоп, процессор и монитор) обеспечивают превосходящее разрешение изображения и широко доступны; однако роль эндоскопических систем высокого разрешения в наблюдении ПБ основана на ограниченных исследованиях низкого качества. В ретроспективном исследовании эндоскопическая система высокого разрешения превосходила систему стандартного разрешения в выявлении диспластических образований и в выявлении HGD или рака в случайных и прицельных биопсиях. Учитывая худшее качество изображения и ограниченную возможность забора биопсий, трансназальную эндоскопию для наблюдения ПБ применять не следует.

Что касается узкоспектральной визуализации (NBI), существуют исследования, демонстрирующие значимо более высокую частоту выявления дисплазии при меньшем числе биопсий при сравнении NBI с эндоскопией в белом свете (WLE) стандартного разрешения, но отсутствие различий в частоте выявления при сравнении NBI с WLE высокого разрешения и четырёхквадрантными биопсиями.

Хромоэндоскопия с уксусной кислотой (AAC) изучалась на предмет полезности для выявления неоплазии Барретта в нескольких исследованиях. Longcroft-Wheaton и соавт. сообщили о пилотном исследовании, в котором пациенты, направленные на наблюдение ПБ, перенесли две гастроскопии с интервалом 6–8 недель: одну обычную эндоскопию со случайными биопсиями по Сиэтлскому протоколу и одну эндоскопию с использованием AAC только с AAC-прицельными биопсиями. Авторы обнаружили схожую частоту выявления дисплазии/АКП между двумя протоколами при значимом снижении числа биопсий в группе AAC; однако требуются более крупные исследования.

Хотя доказательства в поддержку применения (виртуальной) хромоэндоскопии слабы, Рабочая группа склоняется в пользу её использования. В настоящее время все эндоскопические системы высокого разрешения оснащены виртуальной хромоэндоскопией, а использование AAC связано с очень ограниченными дополнительными затратами. Важное дополнительное преимущество — то, что использование виртуальной хромоэндоскопии и AAC требует надлежащей очистки пищевода. Кроме того, применение (виртуальной) хромоэндоскопии обычно связано с дополнительным проведением эндоскопа (pull through), что транслируется в увеличенное время осмотра. Эти факторы, помимо возможных внутренних свойств (виртуальной) хромоэндоскопии, могут улучшать качество наблюдения ПБ.

Доказательств того, что эти технологии могут заменить Сиэтлский протокол в стандартных условиях наблюдения, по-прежнему нет. Поэтому рекомендуется использовать эти технологии до и в дополнение к забору биопсий по Сиэтлскому протоколу.

6.2 Искусственный интеллект в наблюдении ПБ

ESGE недавно опубликовало Позиционное заявление об ожидаемой ценности искусственного интеллекта (ИИ) в гастроинтестинальной (ГИ) эндоскопии. Ожидается, что ИИ улучшит качество рутинной эндоскопии. Учитывая, что многие образования пропускаются при направлении или в повседневной практике, ожидания после первого пилотного исследования по улучшению этого исхода высоки. Ценность ИИ в наблюдении ПБ состоит не в превосходстве над экспертной эффективностью, а в подъёме рутинной практики до уровня эксперта. Разные исследовательские группы продемонстрировали высокую чувствительность систем ИИ для выявления дисплазии/АКП в реальном времени — от 83,7 % до 95,4 %. Два систематических обзора и метаанализа указали на высокие показатели выявления — от 88 % до 96 %. Тем не менее большинство исследований — пилотные исследования осуществимости в обогащённых популяциях, и поэтому необходимы дополнительные доказательства, прежде чем ИИ сможет быть в целом принят как дополнение к Сиэтлскому протоколу биопсии при наблюдении — или как его замена. На пороге выхода коммерческих устройств акцент должен оставаться на базовых стандартах качества эндоскопии в отношении технического исполнения и очистки пищевода: если образование не показано системе адекватно из-за поспешного проведения эндоскопа, недостаточной инсуффляции или недостаточной очистки, ИИ не окажет никакой помощи.

6.3 Стандарты качества и забор материала для патологии

Рабочая группа подчёркивает важность соблюдения показателей качества (Performance Measures), упомянутых в Позиционном документе ESGE по метрикам качества эндоскопии верхних отделов ЖКТ. Кроме того, эндоскопические протоколы должны быть полными и включать: (i) локализацию эзофагогастрального перехода и диафрагмального сужения; (ii) циркулярную и максимальную протяжённость сегмента ПБ по Пражской классификации и локализацию любых островков проксимальнее максимальной протяжённости сегмента ПБ; (iii) описание локализации (в см от резцов и по циферблату) любого видимого изменения в пределах эпителия Барретта, а также размер образования (мм) и макроскопический вид по Парижской классификации; (iv) наличие или отсутствие эрозивного эзофагита по Лос-Анджелесской классификации.

Рандомизированных контролируемых данных, поддерживающих минимальное время осмотра при наблюдении ПБ, нет; однако несколько ретроспективных исследований предполагают увеличение выявления дисплазии при более длительном времени осмотра ПБ. Ещё важнее времени осмотра то, что эндоскописты делают в течение времени осмотра. Правильный осмотр включает очистку пищевода, многократные проведения эндоскопа как с WLE высокого разрешения, так и с (виртуальной) хромоэндоскопией, а также аккуратное фотодокументирование ориентиров и сегмента ПБ. Если это применяется последовательно, время осмотра ПБ до взятия биопсий легко превышает 1 минуту на сантиметр длины ПБ.

Биоптаты следует брать из всех видимых изменений слизистой. Одна–две биопсии, нацеленные на наиболее подозрительную часть образования, считаются достаточными для образований (Парижский тип 0-I, 0-II), потенциально подлежащих эндоскопической резекции (ЭР), — чтобы подтвердить диагноз и не скомпрометировать последующую ЭР. Кроме того, случайные четырёхквадрантные биопсии следует брать каждые 2 см в пределах сегмента Барретта, начиная от верхнего края желудочных складок. Биопсии с каждого уровня предпочтительно собирать в отдельные маркированные контейнеры. Несколько исследований указали на низкую приверженность руководствам в отношении получения достаточного числа случайных биопсий, с более низкой частотой выявления дисплазии при несоблюдении Сиэтлского протокола биопсии. Эти исследования подчёркивают точки улучшения в текущей практике и важность высококачественной эндоскопии. Эти стандарты — ключ к минимизации риска невыявленных образований и к избежанию излишних повторных эндоскопий, назначаемых из-за несоблюдения руководств по качеству. Это поможет снизить углеродный след и экологическую нагрузку плановой эндоскопии.

У пациентов с рефлюкс-эзофагитом степени C или D случайные биопсии брать не следует, а наблюдательную эндоскопию ПБ следует повторить не ранее чем через 6 недель после оптимизации антирефлюксной терапии. Однако даже при наличии тяжёлого рефлюкс-эзофагита тщательный осмотр сегмента ПБ оправдан, и прицельные биопсии подозрительных образований всё же рекомендуются (Рис. 1).

Рабочая группа считает необходимым выделять на наблюдательные процедуры не менее 30 минут — предпочтительно у пациентов в состоянии адекватной седации, — чтобы обеспечить достаточное время осмотра, фотодокументирование и забор биопсий; для ультрадлинных сегментов ПБ — до 40 минут.

Использование биомаркёров на биоптатах/материале браш-биопсии пищевода потенциально может улучшить клиническое принятие решений, а симуляционные исследования предполагают, что внедрение биомаркёр-ориентированных стратегий ведения может быть экономически эффективным по сравнению со стандартом помощи.

С точки зрения прямой применимости в рутинной практике на сегодня наибольшая часть доступных доказательств в этой области относится к p53, определяемому иммуногистохимически (ИГХ) на биоптатах пищевода или цитологическом материале. ИГХ p53 — относительно недорогой биомаркёр, тесно коррелирующий со статусом мутации TP53. ИГХ p53 уже входит в существующий диагностический арсенал и может быть легко интегрирована в рутинную клиническую практику. TP53 — наиболее часто мутирующий ген при АКП, причём мутации возникают уже на предзлокачественных диспластических стадиях. Несколько исследований показали, что ИГХ p53 может служить дополнительным тестом для установления наличия дисплазии и повышать согласие между наблюдателями. В недавних исследованиях применение иммуноокрашивания p53 значимо улучшало согласие между наблюдателями и процент правильных диагнозов как среди опытных, так и среди неопытных патологов по ПБ.

Кроме того, ИГХ p53 может помочь лучше определить наличие или отсутствие дисплазии у пациентов с ПБ, расцененных как «неопределённо в отношении дисплазии» (BE-IND). В недавнем исследовании частота диагноза BE-IND снизилась более чем на 40 %, а более половины случаев, ранее обозначенных как BE-IND, были реклассифицированы как недиспластические после оценки слайдов с ИГХ p53. В многоцентровом рандомизированном перекрёстном исследовании наличие молекулярных биомаркёров (p53 и анеуплоидии) в биопсиях, прицельно взятых при эндоскопии с усилением изображения, улучшало диагностическую точность для дисплазии. Итак, теперь есть чёткие доказательства того, что ИГХ p53 повышает воспроизводимость гистопатологического диагноза дисплазии и помогает в оценке атипии неопределённого значения в контексте наблюдательных биопсий при ПБ.

Недавно был разработан новый 3-уровневый классификатор на 15 признаках (TissueCypher; Cernostics, Питтсбург, Пенсильвания, США) для стратификации пациентов на низкий, промежуточный и высокий риск прогрессирования. Этот тест использует платформу мультиплексной флуоресцентной визуализации для получения количественных и объективных данных по девяти белковым биомаркёрам, вовлечённым в различные пути, движущие прогрессирование заболевания. Недавний объединённый анализ четырёх исследований «случай–контроль» (552 пациента) предположил, что TissueCypher предсказывает прогрессирование в HGD/АКП при использовании как дополнение к гистопатологическому диагнозу и работает на уровне экспертного гистопатологического диагноза у всех пациентов с ПБ. Рабочая группа считает, что прежде чем TissueCypher можно будет рекомендовать для рутинной клинической практики, потребуются дополнительные независимые исследования с золотым стандартом в качестве сопоставительной (back-to-back) процедуры в популяциях среднего риска.

В попытке выявить предикторы поведения заболевания исследовались и другие биомаркёры. Ни один из них пока не готов к внедрению в клиническую практику.

Забор материала эндоскопической браш-биопсией может иметь преимущество в охвате больших площадей эпителия ПБ по сравнению со стандартными биопсиями, с потенциалом снижения ошибки выборки и снижения частоты несоблюдения Сиэтлского протокола. Технология, недавно одобренная и широко изучаемая для этой цели, — WATS3D (CDx Diagnostics, Нью-Йорк, США): жёсткая эндоскопическая щётка с длинной и жёсткой щетиной, позволяющая глубокий трансэпителиальный забор, в сочетании с трёхмерным компьютерным анализом, который состоит из компьютеризированного анализа нейронной сетью трансэпителиальных цитологических образцов для выявления цитологических и гистологических признаков, подозрительных на дисплазию, с последующей оценкой обученным патологом в централизованной лаборатории.

На сегодня рутинное использование браш-технологий, таких как применяемая в технологии WATS3D, не может быть рекомендовано в клинической практике — из-за неопределённости в отношении клинического значения дисплазии, выявленной только браш-биопсией, и экономической эффективности включения браш-забора в наблюдение ПБ, а также из-за отсутствия доказательств того, что эта технология может заменить щипцовые биопсии.

Pilonis и соавт. недавно сообщили о ретроспективном исследовании, в котором проглатываемое устройство сбора клеток Cytosponge комбинировалось с многомерной панелью биомаркёров, включающей цитопатологическую оценку атипии, ИГХ p53 и клинические факторы риска — такие как длина ПБ, пол и возраст. На основании находок в обучающей когорте (n = 557) пациенты относились к категории высокого риска, если у них обнаруживалась атипия при цитопатологической оценке либо если клеточный материал был положителен при ИГХ p53. Промежуточный риск определялся отсутствием атипии или отрицательной ИГХ p53, но с наличием более длинного сегмента (C ≥ 3 или M ≥ 6) и возрастом > 60 лет либо мужским полом; низкий риск — не соответствующий критериям высокого или промежуточного риска. При применении в валидационной когорте из 344 пациентов (10 % из которых имели HGD в биопсиях) у 41 % пациентов, классифицированных как высокий риск (31/75), в биопсиях обнаруживались HGD/АКП — по сравнению с 1 % (2/185) в группе низкого риска. При последующем применении к реальной когорте наблюдения ПБ, не обогащённой дисплазией, которая проходила наблюдение с Cytosponge во время пандемии COVID из-за недоступности эндоскопической службы, прогностическая ценность положительного результата Cytosponge для HGD/АКП составила 31 % (12/39) и 44 % (17/39) для дисплазии любой степени. Хотя это перспективно, для валидации панели биомаркёров требуются более крупные проспективные исследования, и в настоящее время эта технология не может быть рекомендована для клинического внедрения.

За последние несколько лет нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение (NLR) на основе крови появилось как потенциально простой и клинически применимый биомаркёр для стратификации риска при ПБ. Два ретроспективных наблюдательных исследования показали, что NLR коррелировало с диагнозом дисплазии и могло предсказывать прогрессирование. Хотя это перспективно, отсутствие четко определённого порогового значения NLR препятствует его применению в клинических условиях. Для уточнения реальной клинической полезности этого теста требуются более крупные проспективные исследования с более длительным наблюдением.

Другие биомаркёры на основе крови — такие как сывороточные гликопротеиновые биомаркёры (комплемент C9, гельзолин, сывороточная параоксоназа/арилэстераза 1, сывороточная параоксоназа/лактоназа 3), антиген плоскоклеточного рака, длина теломер лейкоцитов (измеряемая количественной ПЦР) и генетические изменения во внеклеточной ДНК (индекс фракционной аллельной утраты) — показали перспективность в стратификации риска, но пока не имеют достаточных доказательств для клинического внедрения в рутинное наблюдение ПБ.

6.4 Интервалы наблюдения

РКИ по оптимальным стратегиям наблюдения у пациентов с ПБ отсутствуют, а предлагаемые пороговые значения произвольны. Хотя адекватное эндоскопическое наблюдение ассоциировалось с улучшением выживаемости при АКП, экономическая эффективность текущих стратегий наблюдения сомнительна. В отсутствие новых данных Рабочая группа решила оставить предыдущие интервалы наблюдения без изменений (Рис. 1).

Текущие интервалы наблюдения стратифицированы по длине ПБ и дисплазии, поскольку и то и другое — принятые факторы риска прогрессирования заболевания. Это подтверждается несколькими недавними исследованиями, демонстрирующими значимо более низкую частоту неопластического прогрессирования у пациентов с коротким сегментом ПБ по сравнению с длинным сегментом. Экономическая эффективность текущих стратегий наблюдения могла бы быть дополнительно повышена снижением частоты наблюдения у пациентов низкого риска, но выявление пациентов низкого риска остаётся сложной задачей. Существует потребность в улучшенных стратегиях стратификации риска, включающих множественные факторы риска — в том числе длину сегмента, пол, возраст, курение и предшествующие находки в биопсиях. В настоящее время изучаются несколько многофакторных инструментов оценки риска для определения оптимального интервала наблюдения для каждого конкретного пациента, но такие инструменты пока не могут быть внедрены.

Пациентов с нерегулярной Z-линией следует исключать из наблюдения из-за низкого риска прогрессирования. Данных об оптимальном интервале наблюдения у пациентов с ультрадлинным ПБ (≥ 10 см) нет, но большинство экспертов придерживаются интервала наблюдения 1–2 года в таких случаях.

В соответствии с Позиционным заявлением ESGE 2017 г. по эндоскопическому ведению ПБ Рабочая группа рекомендует, чтобы диагноз дисплазии любой степени (включая «неопределённо в отношении дисплазии») при ПБ требовал подтверждения опытным ГИ-патологом (Таблица 1). Пациентов с диагнозом «неопределённо в отношении дисплазии», подтверждённым вторым опытным ГИ-патологом, следует вести с оптимизацией антирефлюксного лечения и повторной эндоскопией через 6 месяцев. Если в последующих биоптатах определённой дисплазии не обнаружено (в том числе если биопсии вновь классифицированы как «неопределённо в отношении дисплазии»), интервал наблюдения должен следовать рекомендации для недиспластического ПБ.

6.5 Прекращение наблюдения

Доказательства оптимального возрастного порога для эндоскопического наблюдения у пациентов с ПБ очень ограничены. В целом разумно прекращать наблюдение у пациентов, которые больше не годны для повторных эндоскопий или не могут перенести методы лечения, необходимые для излечения дисплазии/АКП пищевода. Что более важно, эндоскопическое наблюдение следует ограничивать пациентами, которые, как ожидается, получат выгоду от лечения ПБ-ассоциированной дисплазии/АКП, — то есть теми, кто вряд ли умрёт от других причин в течение нескольких лет после лечения.

Доступно лишь одно моделирующее исследование об оптимальном возрасте прекращения эндоскопического наблюдения на основе пола и сопутствующей патологии. Это исследование обнаружило, что оптимальный возраст последнего наблюдения ниже у женщин и у пациентов с сопутствующей патологией, при оптимальном возрасте прекращения от 69 лет (у женщин с сопутствующей патологией) до 81 года (у мужчин без сопутствующей патологии). Однако данные реальной практики отсутствуют, и для валидации этих находок необходимы проспективные исследования.

Возрастной порог 75 лет произволен и основан на средней ожидаемой продолжительности жизни; следовательно, в отдельных случаях может быть рассмотрено продление наблюдения до 80 лет.

7.Лечение

В соответствии с Позиционным заявлением ESGE 2017 г. по эндоскопическому ведению ПБ рабочая группа рекомендует не проводить профилактическую эндоскопическую терапию (такую как аблационная терапия) при недиспластическом ПБ (Таблица 1).

В соответствии с Позиционным заявлением ESGE 2017 г. рабочая группа рекомендует направлять пациентов с дисплазией низкой степени (LGD) в случайных биопсиях, подтверждённой вторым опытным ГИ-патологом, в экспертный центр по ПБ. Как правило, эндоскопия верхних отделов ЖКТ будет повторена в экспертном центре, поскольку исследования показали, что у значительной доли пациентов, направленных с диагнозом плоского ПБ с «невидимой» LGD, при повторной эндоскопии в экспертном центре по ПБ выявляется более продвинутая патология (HGD или АКП). При отсутствии видимых образований и более продвинутой патологии рекомендуется интервал наблюдения 6 месяцев после подтверждённого диагноза LGD. (i) Если при 6-месячной эндоскопии дисплазия не обнаружена, интервал может быть расширен до 1 года. После двух последующих эндоскопий, негативных на дисплазию, может быть начато стандартное наблюдение для пациентов с недиспластическим ПБ. (ii) Если при последующих эндоскопиях обнаружен подтверждённый диагноз LGD, может быть предложена эндоскопическая аблация (Таблица 1).

У пациентов с LGD риск прогрессирования в HGD/АКП составляет от 9,2 % до 13,4 % на пациента в год. Фактор риска прогрессирования — подтверждение диагноза LGD как минимум одним опытным ГИ-патологом. Поэтому независимое подтверждение диагноза LGD опытным ГИ-патологом следует получать всегда. Показано также, что диагноз LGD при двух или более эндоскопиях ассоциирован с более высоким риском прогрессирования. Аберрантная экспрессия p53 также ассоциирована с повышенным риском прогрессирования; однако получат ли пациенты с однократным диагнозом LGD плюс аберрантной экспрессией p53 выгоду от эндоскопической эрадикационной терапии (EET) — предмет дальнейшего изучения. Является ли фактором риска мультифокальная LGD, диагностированная при одной эндоскопии, до настоящего времени не подтверждено.

Что касается предпочтительного метода аблации в контексте ПБ-ассоциированной неоплазии в целом, радиочастотная аблация (РЧА) — наиболее широко изученный метод аблации. РЧА доказала свою безопасность и эффективность в нескольких крупных проспективных рандомизированных и нерандомизированных исследованиях. Альтернативные методы лечения — аргоноплазменная коагуляция (АПК), гибридная АПК и криоаблация (криобаллон и криоспрей). Исследования продемонстрировали худшие исходы по сравнению с РЧА для АПК и криоспрея (56 %–79 % полной эрадикации кишечной метаплазии [CE IM], 9 %–13 % стриктур для АПК; 41 %–61 % CE IM, 3 % стриктур для криоспрея) и исходы, сопоставимые с РЧА, для гибридной АПК и криобаллонной аблации (87 % CE IM, 4 % стриктур для гибридной АПК; 91 % CE IM, 12 % стриктур для криобаллона).

Несколько исследований продемонстрировали, что РЧА при ПБ с подтверждённой LGD может значимо снизить частоту прогрессирования в HGD и/или АКП. В двух многоцентровых проспективных рандомизированных исследованиях, сравнивавших РЧА с наблюдением, риск прогрессирования был снижен до 25 %. В отличие от европейского и американского многоцентровых исследований, французское исследование показало неожиданно высокую частоту прогрессирования — 13,5 % в группе РЧА против 26,2 % в группе наблюдения. Причиной этого расхождения может быть низкая частота CE IM 35 % в группе РЧА по сравнению с американским и европейским исследованиями с частотой CE IM 77,4 % и 91 % соответственно, а также широкий разброс экспертизы в этой технологии среди набиравших центров во французском исследовании.

Эффект криоаблации и аблации АПК у пациентов с LGD изучался в нерандомизированных проспективных многоцентровых исследованиях, продемонстрировавших протективный эффект аблации против прогрессирования. В американском исследовании криоаблации прогрессирования не было у 29 пациентов с LGD в течение 12 месяцев, а в польском исследовании АПК с 71 пациентом прогрессирования не наблюдалось в течение 2 лет.

В специализированных центрах по ПБ тщательное наблюдение пациентов с LGD, однако, представляется допустимой альтернативой аблации в отдельных случаях. Pouw и соавт. сообщили о длительном наблюдении пациентов, изначально включённых в упомянутое ранее РКИ по РЧА против наблюдения у пациентов с подтверждённой LGD. За дополнительное время наблюдения 40 месяцев в общей сложности 23 из 68 пациентов (34 %), рандомизированных в группу наблюдения, прогрессировали в HGD/АКП. Из этих 23 пациентов 22 были свободны от дисплазии после EET с РЧА, с или без ЭР. У одного пациента была выполнена эзофагэктомия после ЭР низкодифференцированного подслизистого рака. Препарат эзофагэктомии не выявил ни резидуального рака, ни поражённых лимфатических узлов.

Риск прогрессирования плоской HGD в рак неясен. Выполнены два РКИ у пациентов с ПБ без видимых образований и диагнозом HGD. Одно исследование рандомизировало 63 пациента на РЧА (n = 42) или имитацию лечения (n = 21) и сообщило о частоте эрадикации КМ 73,8 % и дисплазии 81 %. Среди пациентов с HGD 19,0 % в контрольной группе прогрессировали в рак по сравнению с 2,4 % в группе аблации (P = 0,04). При 5-летнем наблюдении в этом исследовании частота рецидива дисплазии после исходной эрадикации КМ после РЧА составила 7,3 на 100 человеко-лет для пациентов с исходной HGD. Второе исследование рандомизировало 208 пациентов с HGD на лечение фотодинамической терапией (ФДТ; n = 138) против только ИПП (n = 70). Эрадикация HGD была достигнута у 77 % группы лечения и 38 % группы наблюдения, с прогрессированием в рак у 13 % пациентов группы ФДТ против 28 % в контрольной группе (P = 0,006). Пятилетнее наблюдение в этом исследовании продемонстрировало прогрессирование в рак у 15 % группы ФДТ против 29 % контрольной группы (P = 0,004). Эти результаты предполагают, что аблация плоского ПБ с HGD значимо снижает риск прогрессирования в рак.

Разные исследования изучали аблационные технологии для эрадикации ПБ с дисплазией, включая HGD. Два метаанализа продемонстрировали, что аблация ПБ эффективна и безопасна. Один систематический обзор и метаанализ оценивал применение РЧА: в общей сложности у 3802 пациентов, из которых 31 % имели HGD, эрадикация всей дисплазии была достигнута у 85 % пациентов при ежегодном риске прогрессирования в рак 0,4 %. Стриктура пищевода была наиболее частым нежелательным явлением (НЯ), сообщавшимся у 5 % пациентов. Другой систематический обзор и метаанализ оценивал криоаблацию. Включено в общей сложности 405 пациентов с дисплазией, включая HGD. В исследованиях высокого качества обнаружены объединённая доля эрадикации дисплазии 91,3 % и объединённая доля эрадикации КМ 71,6 %. НЯ сообщались у 12,2 % пациентов.

Показано, что частота рецидива или метахронной HGD и/или АКП достигает 20 %–35 % после успешной ЭР очаговых образований. Из-за этого высокого риска последующих образований большинство экспертных центров придерживаются двухэтапной стратегии: ЭР всех видимых образований с последующей аблацией оставшегося ПБ группы риска.

Существует много доказательств эффективности аблации остаточного ПБ после ЭР. Кроме того, эндоскопическая аблация ПБ связана с малым числом НЯ. Более того, риск рецидива значимо выше, если выполняется только ЭР, по сравнению с ЭР с последующей АПК или РЧА. Несмотря на надёжные доказательства, следует помнить, что в большинстве исследований смешаны пациенты с видимым образованием и пациенты с плоской дисплазией.

В центрах по ПБ с опытом ведения ПБ тщательное наблюдение после ЭР диспластического образования/АКП при ПБ представляется допустимой альтернативой аблации у пациентов, которые ослаблены или имеют множественную сопутствующую патологию. Нидерландское исследование сообщило о наблюдении 94 пациентов с нелеченым остаточным ПБ (медиана C2M5) после ЭР образования с LGD, HGD или АКП. За медианный период наблюдения 21 месяц у 17 пациентов (18 %) развились HGD или АКП: все были радикально излечены эндоскопически, и ни один не прогрессировал в распространённый рак. Поэтому для каждого конкретного пациента выгоду аблации после ЭР образования при ПБ следует взвешивать против рисков (особенно стриктур), затрат и нагрузки на пациента.

Внутрислизистый (T1a) рак низкого риска, возникающий при ПБ, с хорошей или умеренной дифференцировкой и без (лимфо)васкулярной инвазии, ассоциирован с низким риском метастазов в лимфатические узлы (LNM). Поэтому локальная ЭР может рассматриваться как радикальное лечение с очень благоприятным профилем безопасности. Кроме того, эндоскопическое лечение несёт минимальный риск осложнений по сравнению с инвазивной хирургией.

Рандомизированных исследований, сравнивающих ЭР и хирургию для лечения T1a-рака низкого риска, не выполнялось; доступен один метаанализ. Это исследование включило семь исследований с 870 пациентами, 510 из которых лечились эндоскопически и 360 — эзофагэктомией. Метаанализ показал, что не было значимого различия между эндоскопической терапией и эзофагэктомией по частоте ремиссии неоплазии (относительный риск [RR] 0,96) или общей выживаемости через 1 год (RR 0,99), 3 года (RR 1,03) и 5 лет (RR 1,00). Эндоскопическая терапия ассоциировалась с более высокой частотой рецидива дисплазии (RR 9,50) и меньшим числом крупных НЯ (RR 0,38).

В нескольких ретроспективных когортных исследованиях продемонстрировано, что риск LNM для T1b АКП с глубиной инфильтрации в подслизистый слой до 500 мкм и без каких-либо других факторов риска (низкая степень дифференцировки [G3], инфильтрация лимфатических [L1] или кровеносных сосудов [V1]) очень низок и обычно ниже показателя смертности при эзофагэктомии в опытных центрах. Недавняя публикация Nieuwenhuis и соавт. с медианой наблюдения 29 месяцев сообщила о ежегодном риске метастазов 0,7 % при T1b АКП низкого риска. В более старых исследованиях риск LNM был около 2 %. Поэтому ЭР может считаться радикальным лечением, и эзофагэктомия не требуется.

Однако онкологическое стадирование на момент диагноза и наблюдение, включающее гастроскопию (для выявления местного рецидива), ЭУС (для выявления LNM на ранней, ещё излечимой стадии) и КТ / ПЭТ-КТ, у этих пациентов обязательны. Учитывая низкую частоту LNM в этой популяции пациентов, тот факт, что не все пациенты являются кандидатами на хирургию, и этические соображения в отношении предпочтений пациента, проспективное рандомизированное исследование, сравнивающее эндоскопическое лечение с эзофагэктомией, не будет осуществимым. Однако во всех доступных ретроспективных исследованиях канцер-специфическая выживаемость схожа при T1b АКП, леченной эндоскопически или хирургически, что предполагает отсутствие явной выгоды хирургической резекции над ЭР при T1b АКП низкого риска.

Данные о клиническом значении T1a АКП высокого риска скудны. T1a высокого риска определяется как наличие низкой степени дифференцировки и/или (лимфо)васкулярной инвазии в препарате резекции. Доступны только небольшие ретроспективные когортные исследования, сообщающие о риске LNM около 20 %. В недавнем многоцентровом ретроспективном исследовании лимфогенные и/или отдалённые метастазы были диагностированы у 5 из 25 пациентов (20 %) после ЭР и наблюдения при T1a АКП высокого риска, со средним интервалом между ЭР и выявлением метастазов 31 месяц. Поэтому рекомендуются полное онкологическое стадирование с гастроскопией, ЭУС и КТ / ПЭТ-КТ на момент диагноза и обсуждение на заседании мультидисциплинарной команды. В зависимости от характеристик и предпочтений пациента могут быть рассмотрены химиотерапия и/или лучевая терапия и/или хирургия либо консервативный подход, состоящий в интенсифицированном наблюдении с гастроскопией, ЭУС и КТ / ПЭТ-КТ в условиях экспертного центра.

Признаки высокого риска для T1b АКП — глубокая подслизистая инвазия опухоли (> 500 мкм), наличие низкой степени дифференцировки и (лимфо)васкулярная инвазия в препарате резекции. Доступно несколько ретроспективных исследований риска LNM после ЭР T1b АКП высокого риска. В этих исследованиях сообщалось о частоте LNM от 0 до 31 %. Данные предполагают, что риск возрастает с увеличением числа факторов риска в препарате резекции.

Полное стадирование с ЭУС и КТ / ПЭТ-КТ на момент диагноза критически важно для выявления пациентов с синхронными LNM. При их отсутствии (то есть при pT1bN0M0) решение о дальнейшем ведении должно определяться характеристиками пациента (сопутствующая патология, хирургический риск) и предпочтениями пациента. После обсуждения на заседании мультидисциплинарной команды могут быть рассмотрены химиотерапия и/или лучевая терапия и/или хирургия либо консервативный подход, состоящий в интенсифицированном наблюдении с ЭГДС, ЭУС и КТ / ПЭТ-КТ в условиях экспертного центра.

В продолжающемся европейском многоцентровом проспективном когортном исследовании (NCT03222635) оценивается консервативный подход, состоящий в интенсивном наблюдении гастроскопией, дополненном ЭУС каждые 3 месяца в первые 2 года и каждые 6 месяцев на 3–5-м годах после ЭР, в комбинации с повторной КТ / ПЭТ-КТ через 12 месяцев. Промежуточный анализ после медианы наблюдения 22 месяца показал LNM у 6 из 120 пациентов (5 %). Все эти пациенты смогли быть излечены спасительной терапией (эзофагэктомия с неоадъювантной химиолучевой терапией или без неё либо селективная хирургическая резекция поражённых лимфатических узлов). Это исследование имеет предопределённый период наблюдения 5 лет, и финальные результаты ожидаются. Тем не менее эти результаты предполагают, что стратегия наблюдательного выжидания (watchful waiting) после ЭР T1b АКП высокого риска могла бы отбирать пациентов, нуждающихся в инвазивном (хирургическом) лечении, предотвращая при этом ненужную операцию у большинства пациентов.

На Рис. 2 приведён алгоритм ведения пациентов с ПБ и дисплазией или АКП.

7.1 Опухолевый «будинг» (tumor budding)

Опухолевые «буды» обычно определяются как изолированные одиночные опухолевые клетки или кластеры до четырёх опухолевых клеток, расположенные на фронте инвазии (перитуморальный будинг) или внутри опухоли (интратуморальный будинг). Опухолевый будинг имеет прогностическое значение при нескольких карциномах.

Оценка опухолевых будов могла бы помочь выявлять пациентов высокого риска, изначально пролеченных ЭР, но которые могли бы получить выгоду от более расширенной терапии или тщательного наблюдения. Данные об опухолевом будинге при АКП очень скудны. Исследования малы, ретроспективны и используют разные определения и критерии количественной оценки опухолевого будинга. Тем не менее они указывают на положительную корреляцию между опухолевым будингом и агрессивным клиническим поведением. Из-за отсутствия надёжных данных ESGE, однако, не рекомендует рутинное использование опухолевого будинга при оценке эндоскопически леченной АКП.

8.Ведение после эндоскопической эрадикационной терапии ПБ

Кислотный рефлюкс — движущая сила исходного развития ПБ, и поэтому адекватное кислотоподавляющее лечение считается краеугольным камнем ведения пациента после эрадикации ПБ — даже несмотря на отсутствие контролируемых исследований в контексте наблюдения после EET. На основании доступных доказательств нельзя дать рекомендацию об оптимальной дозе ИПП или о том, является ли фундопликация более подходящим лечением у отдельных пациентов. Однако исходя из общепринятой практики в экспертных центрах по ПБ мы рекомендуем двойную дозу ИПП (эквивалентную омепразолу 40 мг дважды в сутки) во время EET. В период наблюдения доза может корректироваться на основании симптомов пациента при сохранении заживления слизистой. Фундопликация после EET описана только в двух небольших ретроспективных сериях. Поскольку фундопликация может обеспечить адекватный контроль рефлюкса, риски и выгоды хирургического лечения рефлюкса могут обсуждаться с пациентами как альтернатива пожизненному приёму ИПП.

Успешная EET определяется как отсутствие видимого остаточного эпителия ПБ после EET. На этом этапе обычно берутся четырёхквадрантные биопсии непосредственно ниже (< 5 мм) нео-сквамоцилиндрического перехода, чтобы исключить сохраняющуюся невидимую дисплазию.

Ретроспективные когортные анализы указали, что риск рецидива дисплазии/АКП после успешной EET варьирует между 1 % и 2 %. Поскольку большинство рецидивов выявляется в первые 2 года после EET, желательно выполнять первое контрольное обследование в экспертном центре, чтобы обеспечить адекватный осмотр и выявление остаточного или рецидивного ПБ и/или дисплазии. Тщательный осмотр трубчатого отдела пищевода и нео-сквамоцилиндрического перехода критически важен для выявления любого рецидивного ПБ или диспластических образований. Для увеличения выявления дисплазии рекомендуется WLE высокого разрешения. Аналогично, хотя нет доступных исследований, формально оценивавших применение виртуальной хромоэндоскопии при наблюдении после EET, исследования сообщали, что небольшие участки цилиндрической слизистой в трубчатом отделе пищевода легче выявляются при использовании виртуальной хромоэндоскопии.

Диагностическая результативность биопсий, взятых непосредственно дистальнее нормально выглядящего нео-сквамоцилиндрического перехода, изучалась в длительных проспективных исследованиях из экспертных центров. В крупнейшей серии, сообщавшей о наблюдении после EET ПБ с дисплазией, все рецидивы высокой степени были выявлены как видимые образования при эндоскопии. Эндоскопически невидимые рецидивы в кардии обнаруживались примерно у 1 % пациентов. Учитывая, что диагностическая результативность биопсий в экспертных руках представляется минимальной, случайные квадрантные биопсии проксимальной части кардии в некоторых экспертных центрах были оставлены. Однако, поскольку нео-сквамоцилиндрический переход может быть трудным для эндоскопической оценки и поскольку это участок, где могут возникать видимые и невидимые рецидивы, мы рекомендуем, чтобы в центрах без экспертизы в EET квадрантные биопсии брались непосредственно дистальнее нео-сквамоцилиндрического перехода, чтобы исключить невидимую дисплазию, которая может потребовать дополнительного лечения или более строгого наблюдения.

КМ на нео-сквамоцилиндрическом переходе, выявленная при наблюдении после EET, клинически не значима, поскольку эта находка не воспроизводима между визитами пациента и не предвещает повышенного риска рецидивной неоплазии. КМ в нормально выглядящем нео-сквамоцилиндрическом переходе поэтому не требует дополнительного лечения или более строгого наблюдения.

ESGE рекомендует не брать рутинные четырёхквадрантные биопсии из нео-сквамозного эпителия при отсутствии видимых изменений. Исследования высокого качества показали, что диагностическая результативность этих биопсий очень низка. Рутинные четырёхквадрантные биопсии, однако, увеличивают затраты и негативно влияют на экологический след; поэтому их следует избегать.

Биопсии рекомендуются для гистопатологической верификации при подозрении на рецидив ПБ в трубчатом отделе пищевода либо при наличии видимых образований, подозрительных на дисплазию. Анамнез аблации, локализация биопсии и эндоскопическая оценка должны быть чётко задокументированы в направительном бланке на гистопатологию, чтобы способствовать гистопатологической оценке.

Успешная EET определяется как ситуация, при которой пищевод не демонстрирует никакого видимого ПБ (ни циркулярного, ни языков или островков цилиндрического эпителия) в сочетании с нормально выглядящей Z-линией без каких-либо видимых изменений — после применения EET.

Гармонизированные определения рецидива после EET ПБ имеют ключевое значение в клинической практике и в научных условиях. Риски рецидива ПБ или дисплазии могут надёжно сообщаться пациентам только если определение рецидива однозначно определено в литературе. Предлагаемые здесь определения основаны на клинической значимости — они либо влекут более строгое наблюдение, либо дополнительное лечение.

Cotton и соавт. сообщили о модельных прогнозах оптимального наблюдения на основе исходных диагнозов в течение первых 5 лет после успешной EET. Для пациентов с HGD или АКП как исходным диагнозом рекомендовались визиты наблюдения через 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4 и 5 лет после достижения полной эрадикации КМ. Для пациентов с LGD как исходным диагнозом советовались визиты наблюдения через 1 и 3 года. Два недавних общенациональных исследования долгосрочной эффективности EET сообщили о низких рисках рецидива при длительном наблюдении после успешного лечения ПБ-ассоциированной дисплазии/АКП. Большинство рецидивов было выявлено в первые 2 года после успешного лечения — в среднем от 12 до 31 месяца после лечения, — что и привело к нашей рекомендации о менее агрессивном наблюдении в первый год после успешной EET (Рис. 3).

Данных, касающихся верхнего возрастного предела наблюдения ПБ после EET, нет. Поздние рецидивы редки, а риск смертности от причин, отличных от АКП, может быть существенным в этой популяции пациентов. Поэтому вероятно, что клиническая отдача длительного наблюдения после EET снижается с возрастом; однако в настоящий момент точный возрастной порог литературой ни поддерживается, ни опровергается. Рабочая группа руководства считает, что возраст сам по себе не должен определять решения о наблюдении после EET у здоровых лиц, а использование возраста как единственного фактора при принятии решения о наблюдении после EET грубо и недостаточно. При определении того, следует ли предлагать наблюдение после EET, пациенты и клиницисты должны обсуждать и индивидуализировать решения о ведении в зависимости от ожидаемых выгод и конкурирующих проблем со здоровьем. ESGE рекомендует, что наблюдение может быть безопасно прекращено через 5 лет после успешного лечения ПБ с LGD и через 10 лет после успешного лечения ПБ с HGD/АКП.

9.Централизация

В соответствии с Позиционным заявлением ESGE 2017 г. по эндоскопическому ведению ПБ рабочая группа рекомендует направлять всех пациентов с ПБ ≥ 10 см, подтверждённым диагнозом LGD, HGD или раннего рака в экспертный центр по ПБ для наблюдения и/или лечения. Экспертный центр по ПБ должен соответствовать следующим требованиям: (i) годовая нагрузка ≥ 10 НОВЫХ пациентов с эндоскопическим лечением HGD или раннего рака на каждого эксперт-эндоскописта по ПБ; (ii) эндоскопическая и гистологическая помощь оказывается эндоскопистами и патологами, прошедшими дополнительное обучение в этой области (курсы или гостевые визиты) — для приобретения компетенции в технических навыках, тактике ведения и осложнениях должно быть выполнено минимум 30 курируемых случаев ЭР и 30 случаев эндоскопической аблации; (iii) пациенты с дисплазией/раком при ПБ обсуждаются на мультидисциплинарных совещаниях с участием гастроэнтерологов, хирургов, онкологов и патологов; (iv) доступ к опытной хирургии пищевода; (v) все пациенты с ПБ проспективно регистрируются в базе данных (Таблица 1).