Эндоскопическое ведение опухолей большого дуоденального сосочка

1.Введение

Опухоли большого дуоденального сосочка (БДС) в настоящее время диагностируются всё чаще из-за большей точности гастроскопии и технологий эндоскопического выявления. Эндоскопия заняла важную роль в ведении этих образований — особенно в лечебных целях. Тем не менее диагностические и лечебные стратегии должны быть чётко определены.

Настоящее руководство не обсуждает ампулярные и дуоденальные образования, ассоциированные с предрасполагающими генетическими синдромами, включая семейный аденоматозный полипоз, а также образования подслизистого и нейроэндокринного происхождения, поскольку они рассматриваются в другом руководстве ESGE. Хотя показания к эндоскопическому лечению и наблюдению могут различаться между спорадическими и полипоз-ассоциированными формами, положения, касающиеся диагностики, оценки, технических аспектов эндоскопической папиллэктомии и ведения осложнений, схожи. Более того, хотя большинство ампулярных образований вовлекает большой сосочек, рекомендации настоящего документа следует применять и в случае опухоли малого сосочка у пациента с pancreas divisum.

Основные рекомендации (сводка)

2.Методология

ESGE инициировало разработку настоящего руководства (председатель Комитета по руководствам — J.v.H.) и назначило руководителя проекта (G.V.), который пригласил перечисленных авторов к участию. Ключевые вопросы были подготовлены руководителем проекта и затем утверждены остальными участниками. Координирующая группа создала подгруппы, каждую со своим руководителем, которым были назначены ключевые вопросы.

Каждая подгруппа выполнила систематический поиск литературы для подготовки основанных на доказательствах и сбалансированных положений. Поиск литературы выполнялся по англоязычным статьям в MEDLINE, Embase и базе Cochrane, с акцентом на метаанализы и полностью опубликованные проспективные исследования — особенно рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), выполненные на людях. Ретроспективные анализы и пилотные исследования также включались, если они касались тем, не охваченных проспективными исследованиями. Для определения силы рекомендаций и качества доказательств принята система GRADE. Каждая подгруппа предложила положения по назначенным ключевым вопросам, которые обсуждались на веб-совещании в июле 2020 г. Поиск литературы был повторно выполнен в сентябре 2020 г.

В сентябре 2020 г. черновик, подготовленный G.V., был направлен всем членам группы на рассмотрение. Черновик также был рецензирован двумя внешними рецензентами и затем направлен для дальнейших замечаний в общества-члены ESGE и отдельным членам. После согласования финальной версии рукопись была направлена в журнал Endoscopy для публикации. Настоящее руководство выпущено в 2021 г. и будет рассмотрено на предмет пересмотра в 2025 г. либо раньше, если появятся новые релевантные доказательства.

Диагностико-лечебный алгоритм (Рис. 1)

3.1.Эпидемиология, гистология и классификация стадирования

Неоплазия ампулы Фатера — редкое заболевание с частотой менее 1 на 100 000 в год, составляющее лишь 0,6 %–0,8 % раков пищеварительной системы, с соотношением полов мужчины : женщины 1,5. Хотя частота заболевания среди молодых взрослых (< 45 лет) выросла за последние 20 лет, её тренд остался более стабильным в старших возрастных группах.

Большинство доброкачественных или злокачественных опухолей БДС спорадические и вовлекают большой сосочек. Тем не менее генетическую предрасположенность следует подозревать в случае диагноза в более молодом возрасте. Синдром семейного аденоматозного полипоза представляет самую сильную наследственную предрасположенность с 120-кратно повышенным относительным риском по сравнению с общей популяцией. Другие предрасполагающие генетические синдромы описаны более анекдотично — такие как нейрофиброматоз I типа (не только для соматостатином, но и для карциномы) или синдром Мьюира–Торре.

Предшественники могут возникать как из слизистой кишечного типа, так и из ампулярной слизистой панкреатодуктального типа, и они составляют два основных гистологических подтипа. Кишечный тип эволюционирует через хорошо известную последовательность «аденома — карцинома». Панкреатобилиарный тип эволюционирует из предшественника — интраэпителиальной неоплазии панкреатического протока. После аденомы, интраэпителиальной неоплазии (дисплазии и карциномы in situ) и аденокарциномы перечисляются более необычные гистологические варианты, включая смешанный тип (железистый и плоскоклеточный компоненты), муцинозные (коллоидные), перстневидноклеточные карциномы, нейроэндокринные и недифференцированные карциномы.

Стадирование образования должно основываться на последней классификации TNM (Таблица 1). По сравнению с предыдущей новая классификация была изменена в отношении распространённости первичной опухоли и вовлечения регионарных лимфатических узлов. Эта последняя классификация оценивалась ретроспективно в двух крупных когортах пациентов. Хотя категории N, по-видимому, классифицировали пациентов корректно, подкатегории стадии T оказались недостаточно точными, без значимых различий в безрецидивной выживаемости между T1b и T2 либо между T2 и T3a.

Для всех стадий вместе заболевание-специфическая выживаемость через 1 и 5 лет составляет от 71,7 % до 89 % и от 38,8 % до 47,2 % соответственно. Этот исход значимо лучше по сравнению с карциномами, локализованными в двенадцатиперстной кишке, дистальном отделе жёлчного протока и головке поджелудочной железы. Опухоли проявлялись на 1-й стадии в до трети случаев, что было одним из наиболее релевантных независимых предикторов выживаемости.

3.2.Методы диагностики, эндоскопическая оценка и прогностическая ценность

Большинство неинвазивных опухолей большого сосочка бессимптомны и выявляются во время конвенциональной эндоскопии верхних отделов, выполненной по другому показанию. Они также могут проявляться желтухой (16,6 %), болью (14,4 %), панкреатитом (4,1 %) и холангитом (1 %) и могут быть ассоциированы с камнями общего жёлчного протока в до 38 % случаев. Оценка образований может требовать экспертизы; по этой причине в недавней публикации ESGE «Показатели качества эндоскопии верхних отделов ЖКТ» визуализация сосочка была сформулирована как исследовательский приоритет в отношении показателей качества полной высококачественной эндоскопии.

Осмотр сосочка часто неполон при использовании гастроскопа с торцевой оптикой из-за тангенциального угла. Показано в перекрёстном РКИ, что ЭГДС с колпачком (CA-EGD) значимо лучше визуализирует весь большой сосочек по сравнению со стандартной гастроскопией (97 % против 24 %, P < 0,001). Два недавних проспективных РКИ неменьшей эффективности, сравнивавших CA-EGD и дуоденоскопию с боковой оптикой, дали противоречивые результаты. Abdelhafez и соавт. обнаружили лучшие оценки для CA-EGD в отношении исследования рисунка слизистой и общей удовлетворённости, но лучшую оценку периампулярного обзора для дуоденоскопии. Во втором исследовании неменьшая эффективность CA-EGD по сравнению с дуоденоскопией не подтвердилась: главный сосочек был полностью виден у 68 % против 86 % пациентов соответственно. Поэтому CA-EGD может быть рекомендована, когда большой сосочек не виден при ЭГДС, но для оптимальной визуализации сосочка и оценки осуществимости эндоскопической резекции рекомендуется дуоденоскопия с боковой оптикой.

Опухоли сосочка могут быть ограничены ампулярным возвышением, иметь экстрапапиллярный компонент в 6,9 %–43,8 % случаев и/или иметь внутрипротоковое проявление. Латерально распространяющиеся образования сосочка могут иметь экстрапапиллярный компонент и характеристики, общие с поверхностными неампулярными опухолями двенадцатиперстной кишки. Валидированной эндоскопической классификации ампулярных паттернов не существует. Кроме того, вид доброкачественных мелких аденом БДС может быть неотличим от нормального сосочка. Регулярная поверхность/края, мягкий вид и подвижность могут считаться доброкачественными признаками. Однако изъязвление, плотность, спонтанное кровотечение или ломкость, углублённый компонент и неподнятие латерально распространяющихся образований указывают на локальную инвазию.

Размер опухоли может направлять терапию и предсказывать эндоскопические исходы, но исследования на сегодня дают противоречивые результаты. Более крупные размеры опухоли (главным образом с порогом 20 мм) ассоциировались со злокачественностью или с резидуальным заболеванием/рецидивом в наблюдательных исследованиях.

Хромоэндоскопия с красителем и электронная хромоэндоскопия предлагались для дифференцирования доброкачественных и неопластических образований, а также типов неопластических образований. В настоящее время опубликованы данные только по узкоспектральной визуализации (NBI) с увеличением, использующие микроструктуры поверхности и микрососудистые паттерны для направления эндоскопической диагностики. В контексте опухолей БДС нерегулярное виллёзное расположение и аномальная микроваскуляризация показали диагностическую точность 73 % и 90 % соответственно. Одновременное наличие указанных признаков NBI диагностировало аденокарциному с чувствительностью, специфичностью, прогностической ценностью положительного и отрицательного результата и точностью 69 %, 100 %, 100 %, 85 % и 89 % соответственно. Хромоэндоскопия с индигокармином и NBI оказались полезными для усиления границ опухоли перед эндоскопической папиллэктомией.

3.3.Гистологическая диагностика и стадирование опухолей БДС

Эндоскопическая биопсия и гистологическое исследование с рутинными срезами, окрашенными гематоксилином и эозином, считаются обязательными в диагностике опухолей БДС. Тем не менее сообщённая диагностическая точность предпроцедурной биопсии варьирует от 38,3 % до 85 %, что недостаточно для определения подходящих методов лечения (Таблица 2). Частота гистологической недооценки может достигать 30 %. Частота диагностической переоценки, ведущей к потенциально неадекватному и рискованному лечению, проспективно оценена в 15 % в целом и 21 % при исходном диагнозе дисплазии низкой степени. Нормальная кишечная слизистая или воспалительная ткань обнаружены при гистологическом анализе после папиллэктомии в 8 % и 13,8 % в двух крупных ретроспективных сериях.

Варианты подтверждения диагноза затем зависят от клинических (боль, желтуха), биологических (холестаз, панкреатит) либо эндоскопически подозрительных признаков. Они включают тщательное наблюдение, дальнейший забор материала, сфинктеротомию и дальнейшие биопсии, забор ткани под контролем ЭУС либо папиллэктомию с полным препаратом единым блоком. Это должно сопровождаться тщательным наблюдением и дальнейшим забором материала у бессимптомных пациентов с увеличенным «псевдовиллёзным сосочком», поскольку профиль безопасности эндоскопических биопсий отличный, а повторное гистологическое исследование обеспечивает улучшение диагностики на 14 %.

В случае выбухающего сосочка без изменений несколько сообщений предполагали, что эндоскопические биопсии следует выполнять после эндоскопической сфинктеротомии. Однако опубликованы противоречивые результаты с сообщёнными низкими чувствительностями между 21 % и 37 %, поскольку постсфинктеротомические изменения могут вызывать цитоархитектурную атипию. В результате описано снижение диагностической точности у пациентов, которым выполнялась сфинктеротомия перед забором материала (56,25 % против 81,25 %). Дальнейший забор материала как минимум через 10 дней после сфинктеротомии может быть полезен во избежание исходно ложноотрицательных результатов.

Хотя лишь немногие сообщения описывали EUS-FNA при опухолях ампулы Фатера, EUS-FNA может быть другой опцией при подозрении на инвазивную аденокарциному при ЭУС. Эффективность представляется безопасной и точной, с чувствительностью 82,4 %, специфичностью 100 % и точностью 88,8 %. Если она рассматривается, её следует выполнять до сфинктеротомии. Наконец, если диагноз доброкачественного неопластического образования доказан гистологически, а предполагаемая злокачественность не может быть подтверждена биопсией и/или EUS-FNA, эндоскопическая папиллэктомия может рассматриваться как подходящий диагностико-лечебный шаг — если резекция представляется осуществимой и безопасной.

ИГХ не применяется рутинно ко всем биопсиям БДС. Дихотомическая классификация на кишечный или панкреатобилиарный фенотипы имеет значимую прогностическую ценность, и панели ИГХ, включающие MUC1, MUC2, CDX2, CK20 и MUC5AC, могут использоваться в резецированных препаратах для содействия субтипированию. Однако для эндоскопических биопсий морфологическая и ИГХ-классификации на кишечный или панкреатобилиарный фенотипы непоследовательны — из-за гетерогенности ткани и антигенности, интерпретации паттернов окрашивания и меж-/внутринаблюдательной вариабельности. ИГХ используется для подтверждения диагноза карциномы при низкодифференцированных/недифференцированных опухолях и для отличения их от неэпителиальных злокачественных опухолей. Обнаружено, что K-ras и p53 мутированы в разных гистологических подтипах аденокарциномы БДС и не позволяют окончательного гистологического субтипирования кишечного и панкреатобилиарного фенотипов, что подчёркивает частую встречаемость гибридных фенотипов. Тестирование Wnt-сигналинга и микросателлитной нестабильности может стать важным для определения лечебных подходов в будущем. Молекулярное профилирование не добавляло значимой ценности к клинико-патологическим переменным в резецированных препаратах.

Для выявления и стадирования опухолей БДС применялись трансабдоминальное ультразвуковое исследование, компьютерная томография (КТ), МРХПГ, ЭУС, дуоденоскопия и ЭРХПГ с внутрипротоковым ультразвуковым исследованием (IDUS).

Эффективность ЭУС оценивалась в метаанализе, включившем 422 пациента из 14 исследований. Объединённые чувствительность и специфичность ЭУС составили 77 % (95 % ДИ 69 %–83 %) и 78 % (95 % ДИ 72 %–84 %) соответственно для опухолей T1. Объединённые чувствительность и специфичность морфологических критериев вовлечения лимфатических узлов составили 70 % (95 % ДИ 62 %–77 %) и 74 % (95 % ДИ 67 %–80 %) соответственно. Сделан вывод об умеренной силе согласия с гистопатологией в предоперационном стадировании, но показано, что ЭУС имеет более высокую точность выявления опухолей БДС в сравнительных исследованиях. ЭУС обеспечивает значимо более высокую эффективность — особенно для T-стадирования — по сравнению с КТ и трансабдоминальным ультразвуковым исследованием и сопоставимую либо незначительно, но незначимо более высокую точность по сравнению с МРХПГ. Для N-стадирования наилучшую эффективность имела МРХПГ, но различие не было значимым по сравнению с ЭУС и КТ. Чувствительность ЭУС для диагностики злокачественных лимфатических узлов была статистически выше, чем у КТ. Наконец, ЭУС и МРХПГ представляются воспроизводимыми и безопасными методиками определения наличия pancreas divisum, что модифицирует методику эндоскопической папиллэктомии при опухолях большого сосочка.

Сообщено, что IDUS для T-стадирования при опухолях БДС имеет общую точность между 78 % и 90,2 %. Ito и соавт. в проспективном исследовании 40 пациентов, перенёсших IDUS перед хирургией (n = 30) или эндоскопической папиллэктомией (n = 10), сообщили о точности T-стадирования 78 % в целом и 100 % у тех, кому выполнялась эндоскопическая папиллэктомия. Протоковая инфильтрация корректно оценивалась в 90 % случаев как в жёлчном, так и в панкреатическом протоках. В другом ретроспективном исследовании, включившем 72 пациента с подозрением на опухоли БДС, IDUS имело чувствительность, специфичность и точность для диагностики карциномы БДС 87,5 %, 92,5 % и 90,2 % соответственно. Большинство сообщений предполагает, что IDUS имеет диагностическую результативность несколько выше или сопоставимую с ЭУС и должно комбинироваться с другими диагностическими методами — такими как щипцовая биопсия. Кроме того, IDUS может быть полезно для наведения прямого забора ткани биопсией или браш-цитологией. Однако существует риск постЭРХПГ-панкреатита, а специфические морфологические критерии, предсказывающие злокачественность у этих пациентов, неясны.

4.1.Лечение: эндоскопический и хирургический подходы

Первоначальные серии случаев, сообщавшие исходы эндоскопической папиллэктомии, были довольно малы и включали благоприятные исходы при доброкачественных образованиях и образованиях без внутрипротокового роста. Результаты последующих исследований включали пациентов с аденокарциномой (исходно диагностированной как аденома БДС при предпроцедурном обследовании, но с аденокарциномой, выявленной в постпроцедурной гистологии) с частотой нежелательных явлений, схожей с предыдущими исследованиями.

На основании этих исследований в 2020 г. Spadaccini и соавт. опубликовали систематический обзор с объединённым анализом, включивший 29 исследований, сообщавших результаты эндоскопической папиллэктомии в общей сложности у 1751 пациента. Общая частота нежелательных явлений составила 24,9 % (95 % ДИ 21,2 %–29,0 %; I² = 66 %). Наиболее частыми нежелательными явлениями после эндоскопической папиллэктомии были постпроцедурный панкреатит в 11,9 % (95 % ДИ 10,4–13,6; I² = 41 %), затем кровотечение в 10,6 % (95 % ДИ 5,2–13,6; I² = 61 %). Перфорации и холангит сообщались в 3,1 % (95 % ДИ 2,2–4,2; I² = 17 %) и 2,7 % (95 % ДИ 1,9–4,0; I² = 32 %) соответственно. Отдалённое нежелательное явление — стеноз сосочка — возникало в 2,4 % (95 % ДИ 1,6–3,4; I² = 0). Смертность составила 0,3 %. Полная эндоскопическая резекция (технический успех, определённый как отсутствие какого-либо аденоматозного остатка на краях резекции в конце процедуры) была достигнута в 94,2 % (95 % ДИ 90,5–96,5; I² = 73 %), а радикальная эндоскопическая резекция (онкологический успех, определённый как отсутствие каких-либо гистологических признаков, предсказывающих локорегионарную персистенцию) — в 87,1 % (95 % ДИ 83,0–90,3; I² = 70 %). Резекция единым блоком была достигнута в 82,4 % (95 % ДИ 74,7–88,1; I² = 84 %), и это был единственный фактор, влияющий на радикальную резекцию (отношение шансов [OR] 3,55, 95 % ДИ 1,11–5,99, P = 0,004). В одной из крупнейших ретроспективных серий по эндоскопической папиллэктомии резекция единым блоком была значимо ассоциирована с более высокой частотой полной резекции по сравнению с резекцией фрагментами (OR 4,05, 95 % ДИ 1,71–9,59, P < 0,001).

Хорошо спланированных проспективных исследований, сравнивающих эндоскопическую папиллэктомию и хирургическое лечение (трансдуоденальную ампуллэктомию или панкреатодуоденэктомию) опухолей БДС, нет. Поскольку эндоскопическая папиллэктомия выполняется всё чаще, хирургическое иссечение, по-видимому, применяется реже. Однако хирургическая трансдуоденальная ампуллэктомия остаётся приемлемой опцией при аденоме БДС, будучи предпочтительной перед эндоскопической папиллэктомией в следующих ситуациях: внутрипротоковое вовлечение; невозможность выполнения эндоскопической папиллэктомии по техническим причинам (например дивертикул, размер > 4 см); неполная резекция после эндоскопической папиллэктомии с положительными краями; местный рецидив, не поддающийся эндоскопическому лечению.

Сравнительный систематический обзор, включивший 5 исследований по опухолям БДС, показал, что хирургическая резекция (трансдуоденальная ампуллэктомия или панкреатодуоденэктомия) имела более благоприятные результаты в отношении полного излечения аденомы по сравнению с эндоскопической папиллэктомией (разница рисков –0,37, 95 % ДИ –0,50 … –0,24, P < 0,001, I² = 71 %) и не показала различий в отношении осложнений. Тем не менее в модели фиксированных эффектов эндоскопическая папиллэктомия показала более низкую частоту нежелательных явлений (разница рисков –0,28, 95 % ДИ –0,39 … –0,18, P < 0,001; I² = 95 %). Два дополнительных ретроспективных сравнительных исследования, не включённых в упомянутый метаанализ, охвативших в общей сложности 139 пациентов с подозрением на доброкачественные опухоли БДС, перенёсших эндоскопическую папиллэктомию и трансдуоденальную ампуллэктомию, подтвердили более высокую заболеваемость в хирургических группах по сравнению с группами эндоскопической папиллэктомии (Ceppa и соавт., 109 пациентов, 42 % против 18 %, P = 0,006; Dubois и соавт., 30 пациентов, 68 % против 9 %, P = 0,002). Наконец, третье исследование, включившее 66 пациентов с доброкачественными и злокачественными опухолями БДС (≤ T1), леченных локальной резекцией — эндоскопической папиллэктомией либо трансдуоденальной ампуллэктомией, — выявило более высокую частоту нежелательных явлений (10 % против 35 %), но более низкую частоту R1-резекций (30 % против 0 %) для трансдуоденальной ампуллэктомии.

Тем не менее в большинстве этих ретроспективных серий у пациентов, леченных хирургически, отмечалось более продвинутое заболевание, поэтому интерпретация их находок должна быть осторожной. Серия Sauvanet и соавт. даже показала возможность полного иссечения опухолей БДС с внутрипротоковым ростом (25–70 мм) путём комбинации трансдуоденальной ампуллэктомии с полным иссечением общего жёлчного протока у 7 пациентов. Важно подчеркнуть, что как для эндоскопической папиллэктомии, так и для трансдуоденальной ампуллэктомии опыт оператора и центра критически важен для обеспечения хороших исходов и низкой частоты осложнений.

Если эндоскопическая резекция единым блоком может быть технически осуществима для опухолей до 3 см, а хирургическое лечение показано при опухолях > 4 см, то ведение пациентов с опухолями БДС размером между 3 и 4 см следует рассматривать индивидуально в каждом случае.

Латерально распространяющаяся опухоль с вовлечением ампулы Фатера (LST-p) определяется как латерально распространяющаяся ампулярная опухоль с распространением ≥ 10 мм за пределы ампулярного возвышения либо с экстрапапиллярным компонентом, вовлекающим стенку двенадцатиперстной кишки, который больше размера папиллярной аденомы. Эндоскопическое лечение LST-p показало сопоставимые исходы в отношении эндоскопической радикальной резекции и частоты рецидива с таковыми при аденоме, ограниченной ампулой, — в четырёх ретроспективных когортах, включивших в общей сложности 509 пациентов и 110 LST-p. В исследовании Klein и соавт. сообщался более высокий риск интрапроцедурного кровотечения (50 % против 24,7 %, P = 0,003), а также отсроченного кровотечения (25 % против 12,3 %, P = 0,08) при LST-p. Схожие результаты получены Sahar и соавт. для нежелательного явления «отсроченное кровотечение» (14 % против 4 %, P = 0,02). Тем не менее прежде чем обобщать эти результаты, следует подчеркнуть, что данных пока мало и они происходят только из референсных центров.

РКИ, сравнивающих разные хирургические опции при карциноме БДС, нет. Большинство серий в литературе ретроспективны. Стандартная процедура при раке БДС — панкреатодуоденэктомия, ассоциированная с послеоперационной заболеваемостью 34 %–59 % и смертностью 1 %–2 %, с 5-летней выживаемостью после резекции от 40 % до 60 %. Наиболее важные прогностические факторы выживаемости — статус T и N.

Некоторые авторы выступают за менее инвазивные процедуры при аденокарциномах ранней стадии. Важно различать Tis и T1 аденокарциному. Карциномы Tis — слизистые опухоли, не инвазирующие собственную пластинку и мышечную пластинку слизистой, которые, по-видимому, не демонстрируют лимфатической инвазии или вовлечения лимфатических узлов. В последние годы опубликовано несколько наблюдательных исследований, сообщающих потенциально онкологически безопасные результаты в случаях эндоскопической папиллэктомии, выполненной при высокодифференцированной внутрислизистой аденокарциноме (T1a/Du0) без лимфатической, сосудистой или перинейральной инвазии и без вовлечения лимфатических узлов.

Для образований БДС Tis локальная трансдуоденальная ампуллэктомия демонстрирует более низкую частоту осложнений, чем панкреатодуоденэктомия, и отсутствие риска рецидива. Опубликованные отдалённые исходы скудны, но одно исследование Gao и соавт. показало 5-летнюю выживаемость после трансдуоденальной ампуллэктомии 100 % для 4 пациентов с образованиями Tis и 72,2 % для 18 пациентов с T1 аденокарциномой (P = 0,928).

С другой стороны, значимый процент карцином БДС T1 имеет метастазы в лимфатические узлы с частотой от 9 % до 45 %. Следовательно, существует риск неполной резекции при выполнении трансдуоденальной ампуллэктомии по поводу T1 аденокарциномы. Во время трансдуоденальной ампуллэктомии опухоль БДС резецируется диссекцией через слизистый слой; действие продвигается как можно дальше по протокам для получения R0-резекции. Рекомендуется выполнять соответствующее патологическое исследование замороженных срезов во время или после трансдуоденальной ампуллэктомии. Если результаты не соответствуют потенциальным критериям локальной резекции, операцию следует конвертировать в панкреатодуоденэктомию. Следовательно, панкреатодуоденэктомия с лимфаденэктомией остаётся процедурой выбора при T1 аденокарциноме.

4.2.Предоперационное и паллиативное билиарное дренирование

Руководство ESGE, обновлённое в 2017 г., рекомендует лечить злокачественную внепечёночную билиарную обструкцию стентированием, а не хирургией. Дополнительных доказательств высокого качества с 2017 г. не опубликовано.

Билиарное дренирование под контролем ЭРХПГ предпочтительнее чрескожного чреспечёночного доступа из-за меньшего числа нежелательных явлений, более короткой госпитализации, более низких затрат и отсутствия наружных дренажных катетеров — по данным анализа национальной базы данных. С момента того исследования опубликован метаанализ, включивший все типы рака жёлчных путей/жёлчного пузыря — как в резектабельных, так и в нерезектабельных условиях. Он показал, что билиарное дренирование под контролем ЭРХПГ и чрескожный чреспечёночный доступ имеют схожие частоты успеха и общих нежелательных явлений, но тип нежелательных явлений различается. Сделан вывод, что подход следует выбирать на основе локализации опухоли и цели дренирования. Для паллиативного дренирования у пациентов с опухолями БДС ESGE рекомендует билиарное дренирование под контролем ЭРХПГ как предпочтительный путь.

Несколько метаанализов показали, что билиарное дренирование под контролем ЭУС (EUS-BD) — безопасная и эффективная опция после неудачного билиарного дренирования под контролем ЭРХПГ. Недавно выбор между EUS-BD и билиарным дренированием под контролем ЭРХПГ как первичной модальностью при злокачественной обструкции жёлчного протока анализировался в восьми метаанализах. Технический успех (около 92 %–97 %) и клинический успех (около 85 %–96 %) были высокими для обоих методов и не различались между подходами. Общие частоты нежелательных явлений были схожими, но EUS-BD показало более низкую частоту постпроцедурного панкреатита. Метаанализы сообщили о дисфункции стента, врастании опухоли и повторных вмешательствах как схожих между подходами либо в пользу EUS-BD. Эти данные обнадёживают, но серии малы, и обобщать данные трудно, поскольку исследования выполнялись в условиях экспертных центров с большим объёмом. В отдельных случаях (например сложная анатомия) EUS-BD может рассматриваться как первичный подход в экспертных центрах.

Руководство ESGE 2017 г. рекомендует SEMS предпочтительнее пластиковых стентов для эндоскопического билиарного дренирования при злокачественной обструкции. С момента публикации руководства это дополнительно подтверждено единственным РКИ и единственным метаанализом. Следует ли использовать покрытый или непокрытый SEMS, остаётся дискуссионным. С момента руководства ESGE 2017 г. по этой теме опубликованы один метаанализ и два РКИ. Tringali и соавт. включили 11 РКИ в свой метаанализ и показали незначимое снижение риска несостоятельности стента примерно на 32 % в пользу покрытых по сравнению с непокрытыми SEMS, без различий в нежелательных явлениях. Миграция стента, перерастание опухоли и образование сладжа возникали чаще при покрытых SEMS, но врастание опухоли было менее частым. Напротив, недавнее РКИ, опубликованное после указанного метаанализа, показало значимо лучшие показатели проходимости в пользу непокрытых SEMS, а второе (изучавшее непокрытые против покрытых SEMS при чрескожном чреспечёночном доступе после неудачной ЭРХПГ и потому в несколько иной популяции пациентов) не обнаружило различий. В заключение, из текущей литературы, основанной на исследованиях с пациентами со всеми причинами злокачественной билиарной обструкции (большинство с раком поджелудочной железы и лишь меньшинство с опухолями БДС), нет убедительных доказательств в пользу предпочтительного применения покрытых или непокрытых SEMS.

Руководство ESGE 2017 г. рекомендует не выполнять рутинное предоперационное билиарное дренирование у пациентов со злокачественной внепечёночной билиарной обструкцией. Недавний систематический обзор, опубликованный после того руководства и включивший 32 исследования, подтвердил, что отказ от предоперационного дренирования перед панкреатодуоденэктомией может быть лучшей тактикой при желтухе у пациентов с резектабельным раком головки поджелудочной железы. Если сосредоточиться на исследованиях, включающих только пациентов с резектабельной аденокарциномой, ретроспективная серия из 64 пациентов заключила, что предоперационное дренирование было независимым отрицательным предиктивным фактором, влияющим на выживаемость (дренирование против отсутствия дренирования: 25,3 месяца против 112,9 месяца, P < 0,001). Аналогично французская ретроспективная серия, включившая 135 пациентов с непротоковыми периампулярными опухолями, определила предоперационное дренирование как предиктивный фактор рецидива. Наконец, схожие результаты сообщены очень крупным азиатским исследованием (n = 899).

Если предоперационное дренирование необходимо, то же руководство ESGE рекомендует эндоскопический путь предпочтительнее чрескожного чреспечёночного — на основании длительного наблюдения, показывающего большую выживаемость пациентов и менее частый перитонеальный/печёночный рецидив в эндоскопических группах. Дополнительный недавний метаанализ подтвердил более низкий риск диссеминации при эндоскопическом по сравнению с чрескожным дренированием. Более того, если требуется предоперационное дренирование, применение SEMS предпочтительнее пластикового стента — на основании результатов двух метаанализов. Они заключили, что SEMS ассоциировались с более низкой частотой эндоскопических повторных вмешательств и периоперационного холангита, несмотря на потенциально более высокий риск связанного с предоперационным билиарным дренированием панкреатита из-за SEMS.

Наконец, EUS-BD предлагалось как альтернативный подход в случае неудачной ЭРХПГ и даже как подход первой линии. Тем не менее большинство пациентов, включённых в эти исследования, подвергались паллиативному дренированию без последующей хирургической резекции. Поэтому место предоперационного EUS-BD остаётся неясным, как и возможные последствия для исхода хирургической процедуры.

4.3.Лечение внутрипротокового распространения

Пациенты с аденомами БДС и обширным внутрипротоковым вовлечением обычно направляются на хирургическое лечение. Опубликовано несколько исследований, сообщающих неблагоприятные исходы эндоскопического лечения (радикальная эндоскопическая резекция достигалась в 0–9 % в зависимости от исследования). Bohnacker и соавт. сообщили о более низкой частоте эндоскопической радикальной резекции (46 % против 83 %, P < 0,001) и более высокой частоте спасительной операции (37 % против 12 %) в случаях внутрипротокового роста.

Тем не менее доступны и недавно оценены две дополнительные эндоскопические методики деструкции. Pérez-Cuadrado-Robles и соавт. предложили применение эндоскопической термоаблации проводниковым цистотомом в сочетании с эндоскопической папиллэктомией (всего 73 пациента, включая 18 с внутрипротоковым распространением ≤ 20 мм). Различий в частоте радикальной резекции после среднего наблюдения 20 месяцев не наблюдалось (100 % у пациентов с внутрипротоковым распространением против 80,3 % у пациентов без него; P = 0,093).

Два ретроспективных исследования, включивших 4 и 13 пациентов с внутрипротоковым ростом в общем жёлчном протоке, выявили успешное лечение с использованием РЧА в 75 % и 92,3 % соответственно за 1–5 сеансов. Недавнее РКИ, включившее 20 пациентов с гистологически доказанным эндобилиарным остатком аденомы (протоковое распространение < 20 мм) после эндоскопической папиллэктомии по поводу аденомы БДС, заключило, что внутрипротоковая РЧА может привести к эрадикации дисплазии в 70 % через 12 месяцев после одного сеанса. Более тяжёлый гистопатологический уровень (дисплазия высокой степени) был предиктивным фактором плохого исхода, потребовавшего спасительной операции у 2 пациентов (10 %). Билиарная стриктура, требующая временного билиарного стентирования, часта после РЧА при внутрипротоковом распространении (7/33, то есть 21,2 % пациентов в двух последних ретроспективных сериях).

5.Технические аспекты эндоскопической папиллэктомии

Некоторые авторы рекомендовали подслизистую инъекцию при опухолях БДС перед резекцией — в диагностических целях для облегчения определения латеральной распространённости образования и, при наличии симптома неподнятия, как индикатор глубокого инвазивного образования, не подлежащего эндоскопической резекции. Профилактика кровотечения и глубокого термического повреждения протоков и мышечного слоя также приводятся как причины подслизистой инъекции. Другие авторы инъекцию не выполняют: во-первых, потому что центр ампулярного образования фиксирован жёлчным и панкреатическим протоками и может не подниматься; во-вторых, инъекция может создать эффект «купола» и затруднить эффективное наложение петли для резекции единым блоком; в-третьих, есть сообщения о повышенном риске пострезекционного панкреатита.

В настоящее время существует мало клинических данных, поддерживающих или опровергающих указанные утверждения. В опросе, на который ответили 46 экспертных билиарных эндоскопистов США и Канады, лишь 12 % ответили, что всегда применяют подслизистую инъекцию в сочетании с эндоскопической папиллэктомией для «уменьшения глубины термического повреждения стенки двенадцатиперстной кишки». Лишь одно РКИ сравнило эндоскопическую папиллэктомию с подслизистой инъекцией и без неё; оно включило 50 пациентов с биопсийно доказанными аденомами (26 — только петля, 24 — инъекция плюс петля). Частота полной резекции была значимо выше в группе без инъекции по сравнению с группой с инъекцией (80,8 % [21/26] и 50,0 % [12/24] соответственно; P = 0,02). Различий в отношении осложнений, резидуальной опухоли через 1 месяц и частоты рецидивов через 12 месяцев не было. В ретроспективном исследовании с подбором по индексу соответствия (25 пар пациентов) резидуальная опухоль обнаруживалась чаще при применении подслизистой инъекции по сравнению только с простой петлевой методикой. В заключение, применение подслизистой инъекции, по-видимому, не приносит никаких преимуществ.

Несмотря на отсутствие чётких доказательств из сравнительных исследований, многие авторы рекомендуют получать холангиограмму и панкреатограмму перед эндоскопической папиллэктомией — чтобы исключить глубокое внутрипротоковое распространение более 10 мм. Однако существуют ограниченные данные о том, влияет ли предшествующая бипротоковая сфинктеротомия на частоту канюляции после резекции, установку панкреатического стента и исходы последующей папиллэктомии. В одном ретроспективном исследовании технический и клинический успех после рутинного применения бипротоковой сфинктеротомии перед резекцией сообщался как сопоставимый с другими более крупными исследованиями, использующими стандартную методику, при низкой частоте нежелательных явлений 8 %. Примечательно, что число резекций единым блоком и одномоментных резекций представляется ниже — в частности, когда сфинктеротомия комбинируется с установкой панкреатического стента перед резекцией, что требует большего числа лечебных сеансов и дополнительных аблативных методик, таких как аргоноплазменная коагуляция (АПК), для достижения местной полной ремиссии. Более того, некоторые авторы сообщают о трудностях получения полной гистопатологической оценки резецированного препарата из-за термического повреждения после сфинктеротомии. Одна группа авторов сообщила о повышенном риске нежелательных явлений (перфорация, кровотечение и диссеминация опухолевых клеток).

При наличии экстрапапиллярного распространения аденомы на прилежащую стенку двенадцатиперстной кишки рекомендуется подслизистая инъекция в эту область — в соответствии с рекомендациями для ЭМР в ЖКТ. Подслизистая инъекция отделяет слизистую от слоя собственной мышечной оболочки и создаёт безопасную плоскость для эндоскопической резекции.

В настоящее время консенсуса относительно оптимального тока и мощности при эндоскопической папиллэктомии нет. Некоторые авторы выступают за применение чисто режущего тока во избежание отёка, вызываемого режимом коагуляции, — хотя сообщалось, что чисто режущий ток ассоциирован с кровотечением. Другие предпочитают использовать смешанный электрохирургический ток либо чередующиеся режимы резания/коагуляции. Систематический обзор нерандомизированных исследований не продемонстрировал превосходства одной модальности над другой. В ретроспективном исследовании «случай–контроль», сосредоточенном на нежелательных явлениях в отношении технических модификаций папиллэктомии, применение endocut вместо чисто режущего тока привело к значимому снижению раннего кровотечения без каких-либо последствий в отношении частоты канюляции панкреатического устья и частоты постЭРХПГ-панкреатита. Iwasaki и соавт. в РКИ продемонстрировали, что хотя чисто режущий ток (режим autocut) и смешанный режущий ток (режим endocut) имеют схожую эффективность и безопасность при эндоскопической папиллэктомии, режим endocut может предотвращать немедленное кровотечение при крупных размерах опухоли. В это исследование за 2 года были включены 60 пациентов. Частота отсроченного кровотечения (13,3 % против 16,7 %, P = 1,00) и панкреатита (27 % против 30 %, P = 0,77) была схожей в двух группах. Частота артефактов раздавливания была выше в группе endocut, чем в группе autocut (27 % против 3,3 %, P = 0,03). Немедленное кровотечение при резекции опухолей диаметром более 14 мм было более частым в группе autocut, чем в группе endocut (88 % против 46 %, P = 0,04).

Применение билиарной сфинктеротомии варьирует в разных ретроспективных исследованиях — от выполнения при отсутствии свободного тока жёлчи из устья после эндоскопической папиллэктомии до рутинного выполнения. Обычно частота холангита после эндоскопической папиллэктомии очень низка. Однако в ретроспективном исследовании «случай–контроль» с процедурно-связанными осложнениями как первичной конечной точкой рутинное применение билиарной сфинктеротомии и стентирования ассоциировалось с более низкой частотой холангита после эндоскопической папиллэктомии — 0 % по сравнению с 25 % (хотя данные об антибиотикопрофилактике отсутствовали). В случае дистального билиарного внутрипротокового роста, потенциально подлежащего эндоскопической резекции, может быть выполнена максимальная сфинктеротомия, чтобы обеспечить полную резекцию с использованием меньшей петли или экстракционного баллона.

6.Профилактика и ведение нежелательных явлений после эндоскопической папиллэктомии

Роль профилактического гемостаза рассматривалась в ретроспективном сравнительном исследовании с подбором по индексу соответствия, оценивавшем влияние адъювантной АПК после эндоскопической папиллэктомии на риск отсроченного кровотечения. Частота отсроченного кровотечения была значимо ниже в группе АПК по сравнению с группой без АПК (7,3 % против 31,7 %, OR 0,180, P < 0,01). Однако есть противоречивые данные: недавнее РКИ, включившее 54 пациента, не смогло обнаружить какого-либо снижения частоты отсроченного постпапиллэктомического кровотечения при АПК (30,8 % в группе профилактической АПК против 21,4 % в группе без АПК; P = 0,434). Ismail и соавт. ретроспективно сообщили, что кровотечение возникло после папиллэктомии у 11/61 (18 %) — несмотря на то, что профилактическая АПК была выполнена у 10 из 11 кровоточивших. Профилактическое наложение клипсы с закрытием уздечки предлагалось в небольших проспективных сериях случаев для профилактики отсроченного кровотечения, но данных из более крупных и сравнительных исследований нет. РКИ Hyun и соавт., включившее 50 пациентов, сообщило об отсутствии различий в частоте постпапиллэктомического кровотечения (раннего или отсроченного) при сравнении простой петлевой папиллэктомии с папиллэктомией после подслизистой инъекции эпинефрина (42,3 % [11/26] против 45,8 % [11/24] соответственно; P = 0,80).

Как методика профилактики панкреатита после эндоскопической папиллэктомии изучалось только профилактическое стентирование панкреатического протока. Основание для его применения — предотвратить транзиторный отёк панкреатического устья и его окклюзию вследствие эффекта коагуляции и обеспечить продолжение дренирования панкреатического протока. Одно РКИ с размером выборки всего 19 пациентов показало значимо более высокую частоту панкреатита в нестентированной группе (33 %) по сравнению с отсутствием таковых в стентированной группе (P = 0,02). Систематический обзор 23 ретроспективных когортных исследований продемонстрировал статистически незначимое снижение частоты постпапиллэктомического панкреатита (OR 0,71, 95 % ДИ 0,36–1,40; P = 0,325). Метаанализ Spadaccini и соавт. показал, что единственным фактором, влияющим на острый панкреатит как исход, была установка профилактического панкреатического стента в тот же сеанс (OR –1,72, 95 % ДИ –2,95 … –0,50; P = 0,006).

Эндоскопическая папиллэктомия включает ЭРХПГ в дополнение к петлевой резекции большого сосочка. Прямое влияние профилактических мер против постЭРХПГ-панкреатита не оценивалось путём экстраполяции на случай эндоскопической папиллэктомии. Тем не менее метаанализы, включающие РКИ, показали, что стентирование панкреатического протока, ректальные нестероидные противовоспалительные препараты, высокообъёмная периЭРХПГ-гидратация, внутривенный соматостатин и сублингвальный глицерилтринитрат — все снижают частоту постЭРХПГ-панкреатита. В обновлённом руководстве ESGE по нежелательным явлениям, связанным с ЭРХПГ, стентирование панкреатического протока, ректальные нестероидные противовоспалительные препараты и высокообъёмная гидратация рекомендованы как меры профилактики постЭРХПГ-панкреатита. Во вторичном анализе РКИ неудачная установка панкреатического стента, по-видимому, повышала риск постЭРХПГ-панкреатита, но это ослаблялось ректальным введением индометацина.

Наличие pancreas divisum, которое должно быть задокументировано во время предоперационной ЭУС и/или МРХПГ, избавляет от установки панкреатического стента, но не должно считаться заменой профилактических медикаментозных мер.

В упомянутом выше метаанализе Spadaccini и соавт. выявили объединённую частоту постпапиллэктомического кровотечения 10,6 % (95 % ДИ 5,2 %–13,6 %; I² = 61 %) с эффективным консервативным ведением, включая эндоскопическое лечение, для 149/156 событий (95,5 %), по которым были доступны данные. В более недавних и крупнейших ретроспективных исследованиях эндоскопическое лечение выполнялось в 69,1 % случаев (n = 56/81) и в основном успешно. Сообщённые эндоскопические методики включали инъекцию эпинефрина, электрокоагуляцию, наложение клипс и АПК. В случаях эндоскопической неудачи пациентам выполнялась ангиографическая оценка и эмболизация в 12 случаях, а в 1 — спасительная операция. Одно ретроспективное исследование сообщило об успешном применении фибринового клея для достижения эндоскопического гемостаза при рефрактерном кровотечении у 6 пациентов (3 после папиллэктомии и 3 после папиллотомии). Сравнительных исследований нет, что исключает предпочтение одной методики другой.

7.Наблюдение после эндоскопической папиллэктомии

Сравнительных исследований, анализирующих разные стратегии и процедуры, предлагаемые для наблюдения после эндоскопической папиллэктомии, нет. Наблюдение обычно основывается на дуоденоскопии с биопсиями из рубца и любой изменённой зоны. Редко в некоторых сериях выполнялись ЭУС, КТ и забор крови — без какого-либо явного превосходства по сравнению с простым эндоскопическим мониторингом. ЭУС выполнялась систематически в одной проспективной серии, но не способствовала выявлению рецидива. В одноцентровом ретроспективном исследовании виртуальная хромоэндоскопия (NBI) сравнивалась с патологической информацией, предоставляемой биопсиями, и показала интересную диагностическую эффективность (чувствительность 89 %, специфичность 97 % и прогностическая ценность отрицательного результата 97 %). Точность МРХПГ на сегодня при наблюдении после эндоскопической папиллэктомии не оценивалась.

Интервалы наблюдения обычно включают первый эндоскопический сеанс в течение 3 месяцев (в основном 4–8 недель) для извлечения профилактического панкреатического стента. Дальнейшие сеансы планируются с интервалом 6 месяцев в первый год и ежегодно в дальнейшем до 3–5 лет. При этой схеме частота рецидива после эндоскопической папиллэктомии сообщалась как 11,8 % (95 % ДИ 8,4–16,5) в недавнем обзоре литературы (23 исследования, 1130 пациентов, наблюдение 9,6–84,5 месяца), а медианное время до рецидива — 14,2 месяца (диапазон 6–27) в другом, включившем 967 пациентов. Этот медианный период представляется короче в случае аденомы, ограниченной сосочком (9,2 месяца, межквартильный размах 4,2–25,7), по сравнению с LST-p (13,1 месяца, межквартильный размах 4,6–33,1). Более того, до двух третей рецидивов наблюдаются при первом сеансе наблюдения. С другой стороны, у небольшого числа пациентов развились отсроченный рецидив и аденокарцинома после 5 лет, что обосновывает длительный и неопределённо продолжающийся мониторинг. Наконец, подавляющее большинство рецидивов были доброкачественными, и интервального рака в доступной литературе в условиях хорошо налаженного протокола мониторинга не описано.

Эндоскопическое ведение постпапиллэктомического рецидива представляется эффективным. В систематическом обзоре Spadaccini и соавт. показали существенную группу пациентов с рецидивом, которым выполнялось дальнейшее эндоскопическое лечение, приводившее к онкологическому излечению в 80,9 % (95 % ДИ 73 %–87 %; объединённый процент) случаев (онкологическое излечение определялось как полное иссечение независимо от числа сеансов и от выявления рецидива, если он подлежал эндоскопическому лечению). В недавних крупных ретроспективных сериях эффективность эндоскопического повторного лечения после резидуальных или рецидивных образований варьировала от 38 % до 100 % при необходимости нескольких сеансов. Tringali и соавт. получили успешные исходы у 39 пациентов, леченных ЭМР по поводу резидуального или рецидивного заболевания. Аблативное лечение с использованием АПК также показало интересные результаты.

Однако в некоторых исследованиях обнаружена повышенная частота панкреатита после АПК по поводу резидуального или рецидивного заболевания, что побуждает обсуждать профилактические меры — такие как стентирование панкреатического протока. Панкреатическое и билиарное стентирование могло бы способствовать минимизации риска дальнейшей стриктуры билиарного или панкреатического устья. Применение АПК, по-видимому, не влияет на частоту постпапиллэктомической стриктуры протока, поскольку пациенты систематически получали панкреатическое и/или билиарное стентирование при необходимости.